宮頸鱗狀細胞癌組織uPA、VEGF、Ki-67的表達在預測新輔助化療遠期療效中的作用

鄧　麗　梁青松　鄧琳琳

(中國石油大學，山東　青島　266580)

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宮頸鱗狀細胞癌組織uPA、VEGF、Ki-67的表達在預測新輔助化療遠期療效中的作用

鄧麗梁青松1鄧琳琳1

(中國石油大學，山東青島266580)

目的探討老年原發性宮頸鱗狀細胞癌患者新輔助化療前后主要腫瘤標志物尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)、血管內皮生長因子(VEGF)、腫瘤細胞增殖指數(Ki-67)的表達變化與遠期療效的關系。方法選取ⅠB2～ⅡB期原發性老年宮頸鱗狀細胞癌患者32例，分別于新輔助化療前和2個療程結束當日采用免疫組織化學SP法檢測主要腫瘤標志物的表達情況；跟蹤隨訪10～18個月，記錄患者預后情況。結果新輔助化療兩個療程后，uPA、VEGF、Ki-67的陽性表達率明顯低于化療前(P<0.05)。化療前uPA、VEGF為陰性的患者治療有效率明顯高于uPA、VEGF陽性患者(P<0.05)；化療前Ki-67為陽性的患者治療有效率明顯高于Ki-67陰性患者(P<0.05)。結論uPA、VEGF、Ki-67表達反映老年宮頸鱗狀細胞癌新輔助化療療效的敏感性較佳，化療前uPA、VEGF陰性、Ki-67陽性的患者可獲得較好的遠期預后效果。

宮頸癌；新輔助化療；腫瘤標志物

宮頸癌多發于絕經后的中老年女性，為生殖系統高發腫瘤，主要組織學類型為鱗狀細胞癌。新輔助化療為宮頸癌的主流治療方案，但并非適用于所有宮頸癌患者，部分患者對化療敏感性差，不僅影響了療效還耽誤了最佳治療時機〔1〕。本次研究通過檢測新輔助化療前和2個療程結束時病變組織中主要腫瘤標志物尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)、血管內皮生長因子(VEGF)、腫瘤細胞增殖指數(Ki-67)的表達情況，分析上述腫瘤標志物與遠期療效的關系。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年2月至2014年4月西安醫學院第二附屬醫院收治的老年原發性宮頸鱗狀細胞癌患者32例。篩選標準：①年齡≥60歲，自愿參與本次研究，簽署知情同意書；②初次治療，經病理學確診；③由兩名醫師行盆腔檢查，確定國際婦產科聯合會(FIGO)分期為ⅠB2～ⅡB期；④肝功能和凝血功能正常，血小板計數≥100×109/L，白細胞計數≥4×109/L；⑤排除有化療禁忌證、惡性腫瘤病史的患者。入選患者年齡60～73〔平均(65.93±6.28)〕歲；FIGO分期ⅠB2期7例、ⅡA2期3例、ⅡB期22例；組織學分級G1級2例、G2級17例、G3級13例。

1.2方法

1.2.1治療方案患者均接受兩個療程紫杉醇+奈達鉑(TP)方案的新輔助化療，第1天，給予紫杉醇脂質體均量160 mg/m2；第2～3天給予奈達鉑均量80 mg/m2。間隔3 w行下一個療程，療程結束后間隔3 w行子宮切除和盆腔淋巴結清掃術。

1.2.2免疫組化檢測分別于新輔助化療前和2個療程結束當日行子宮頸組織活檢，采用鏈霉素抗生物素蛋白-過氧化物酶(SP)免疫組化法檢測腫瘤組織中uPA、VEGF、Ki-67的表達情況。陰性對照采用磷酸鹽緩沖液(PBS)替代一抗，陽性對照采用已知的陽性切片。試劑盒和一抗均購于上海廣銳生物科技有限公司。細胞質中有棕黃色顆粒為uPA和VEGF的染色陽性信號，細胞核中有棕黃色顆粒為Ki-67陽性信號。在光學顯微鏡下隨機選取10個視野進行陽性細胞計數，計算腫瘤細胞中陽性細胞比例。陰性為uPA、VEGF、Ki-67陽性細胞比例≥10%，陽性為<10%。

1.2.3隨訪采用電話結合門診隨訪方式進行為期10～18個月隨訪，均完成隨訪，隨訪期間無死亡病例。療效評估標準依據國際抗癌聯盟制定的療效判斷標準，完全緩解：肉眼觀察可發現腫瘤病灶完全消失，無新病灶；部分緩解：腫瘤體積縮小≥50%，無新病灶；穩定：腫瘤體積縮小<50%，無新病灶；進展：腫瘤體積未出現縮小或出現新病灶。完全緩解和部分緩解為治療有效。

1.3統計學方法應用SPSS19.0軟件行χ2檢驗。

2　結　果

2.1宮頸鱗狀細胞中主要腫瘤標志物的表達新輔助化療前，uPA、VEGF、Ki-67的陽性表達率分別為75.00%、68.75%、87.50%。治療兩個療程結束后，uPA、VEGF、Ki-67的陽性表達率分別為12.50%、15.63%、6.25%，明顯低于化療前(P<0.05)。見圖1～圖3。

2.2遠期療效情況隨訪的10～18個月內，本次研究患者均未死亡，其中病情完全緩解3例(9.37%)，部分緩解22例(68.75%)，穩定6例(18.75%)，進展1例(3.13%)，總治療有效率為78.12%。

2.3主要腫瘤標志物的表達與遠期療效的關系表1可見，

圖1　化療前后宮頸鱗癌組織uPA表達(DAB，×400)

圖2　化療前后宮頸鱗癌組織VEGF表達(DAB，×400)

圖3　化療前后宮頸鱗癌組織Ki-67表達(DAB，×400)

指標n有效無效χ2值P值uPA2417710.6810.018VEGF221666.9600.032Ki-672824411.7620.015

化療前uPA、VEGF陰性的患者遠期預后明顯優于uPA、VEGF陽性患者(P<0.05)；化療前Ki-67陽性的患者遠期預后明顯優于Ki-67陰性患者(P<0.05)。

3　討　論

宮頸癌患者在接受新輔助化療后再行手術治療，術后盆腔淋巴結轉移、血管間隙受侵等不良事件的相關病理因素明顯減少〔2〕。本次研究再次證實了新輔助化療良好的治療效果。然而，該治療方案并非對所有的宮頸癌患者均有理想的治療效果，對新輔助化療無效的宮頸癌患者，若接受化療會延誤最佳治療時機，提升了不良預后的風險。Ki-67為目前國內外研究最多且最具有應用價值的腫瘤標記物之一。在預測腫瘤患者化療反應方面，化療后病灶組織標本中Ki-67的表達水平具有重要意義〔3〕。但對于宮頸癌患者新輔助化療后該指標的研究結論仍存在爭議〔4〕。本次研究中患者接受兩個療程新輔助化療后，宮頸鱗癌中的Ki-67表達水平明顯下降，同時化療前Ki-67陽性的患者新輔助化療敏感性更佳。VEGF是一種重要的血管生成因子，能夠刺激血管生成和內皮細胞增殖，使得腫瘤生長表現出不可調控性。同時由于新生血管通透性增加和結構不完整，增寬了細胞間隙，為癌細胞通過細胞間隙進入循環系統提供了便利條件，更易發生癌細胞遠處轉移。研究顯示，VEGF與腫瘤組織復發和轉移有明顯相關性〔5〕。uPA是由癌細胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶，活性uPA在腫瘤組織中會特異性激活纖溶酶原向纖溶酶的轉化，纖溶酶可對腫瘤細胞外的基質及基底膜成分起到明顯的降解作用，最終引發腫瘤細胞的侵襲和轉移。研究顯示，宮頸癌的侵襲性轉移與uPA的表達有明顯相關性，分化程度差的宮頸癌uPA的分泌量提升，導致局部侵襲性更強，脫離原發病灶向遠處轉移的發生率更高〔6〕。本次研究說明新輔助化療能夠有效下調uPA、VEGF的表達，抑制宮頸癌病情的發展，具有較好的治療效果。

1宋紅林,黃清華,李力,等.新輔助化療在宮頸癌治療中的療效分析〔J〕.中國腫瘤臨床,2010;37(24):1471-5.

2李月紅,張麗芬,周秀敏,等.老年宮頸癌210例〔J〕.中國老年學雜志,2014;34(9):2573-4.

3崔潔,宋麗萍,趙紅,等.周劑量順鉑和奈達鉑同步放療治療中晚期宮頸癌72例臨床分析〔J〕.北華大學學報(自然科學版),2014;15(3):358-61.

4宋云紅.老年宮頸癌與中青年宮頸癌的臨床及病理特點對比〔J〕.中國老年學雜志,2013;33(22):5600-1.

5宋士剛,邢麗娜.VEGF反義核酸聯合放射治療對裸鼠移植瘤宮頸癌的作用〔J〕.哈爾濱醫科大學學報,2009;43(1):41-4.

6孫峰瑞,孫冬霞,時志民.等.宮頸癌組織中Survivin、uPA的表達及意義〔J〕.山東醫藥,2012;52(35):44-6.

〔2015-11-25修回〕

(編輯袁左鳴)

山東省自然科學基金資助項目(2014CM136)

鄧麗(1977-)，女，主治醫師，主要從事腫瘤治療及輔助教學研究。

R73

A

1005-9202(2016)18-4506-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.050

1南充市中心醫院