奧卡西平對癲癇患兒骨代謝的影響

羅志紅，楊斌

(安徽省兒童醫院,a.藥劑科，b.神經內科，安徽 合肥　230051)

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奧卡西平對癲癇患兒骨代謝的影響

羅志紅a，楊斌b

(安徽省兒童醫院,a.藥劑科，b.神經內科，安徽 合肥230051)

目的探討長期口服奧卡西平(OXC)抗癲癇治療對癲癇患兒骨代謝的影響，為臨床用藥提供指導。方法設對照組41例，為健康兒童；選擇單獨服用OXC的41例癲癇患兒作為觀察組，記錄服用OXC6個月前后癲癇患兒及同期對照組骨代謝生化指標：如血鈣(Ca2+)、血磷(P3+)、1,25-(OH)2Vit D3、 甲狀旁腺素(PTH)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(BGP)、降鈣素(CT) 和尿脫氧吡啶啉(DPD)，尿肌酐(Cre)。結果單獨應用OXC抗癲癇治療6個月后，觀察組1,25-(OH)2VitD3水平(23.53±3.67)低于對照組(26.11±3.92)，差異有統計學意義(t=3.08，P<0.05)；觀察組血清BALP水平(18.74±4.02)低于對照組(22.97±6.31)，差異有統計學意義(t=3.62,P<0.05)；觀察組血清BGP水平(5.81±1.02)低于對照組(6.51±1.98)，差異有統計學意義(t=2.01,P<0.05)，觀察組尿液中DPD/Cre水平(25.33±8.33)高于對照組(21.01±9.52)，差異有統計學意義(t=2.19,P<0.05)；兩組間血鈣(Ca2+)、血磷(P3+)、甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT) 水平差異無統計學意義。結論長期服用奧卡西平可致骨代謝異常，增加了骨吸收降低了骨形成，臨床使用時應注意其不良反應。

癲癇;奧卡西平;骨生成;兒童

癲癇是兒童神經系統的常見疾病之一，發生率高，一旦確診，需長期口服抗癲癇藥物治療，傳統的抗癲癇藥物只能有效地控制70%～80%的患兒,且在體內易蓄積，產生耐藥等副作用。奧卡西平是一種新型的抗癲癇藥物[1]，經胃腸道吸收進入人體后可迅速轉化為其活性代謝產物10-羥基卡馬西平，兩者均有抗癲癇作用，臨床上主要適用于成人和5歲及5歲以上兒童患者。臨床觀察發現，部分長期服用奧卡西平的患兒，出現關節痛、肌肉痛及間歇性跛行等骨病癥狀[2]，單純給予鈣劑治療，好轉不明顯，嚴重影響患兒的生活質量甚至生長發育。本文通過對奧卡西平治療前后的癲癇患兒的骨代謝生化及相關激素指標進行監測比較，探討奧卡西平對癲癇患兒骨代謝的影響。

1　資料與方法

1.1研究對象收錄2014年5月1日至2015年4月30日來安徽省兒童醫院神經內科就診并長期隨訪的癲癇患兒41例為觀察組，癲癇類型診斷明確，符合奧卡西平單藥治療標準。其中男23例，女18例，年齡5～12歲，平均年齡(7.6±3.1)歲，奧卡西平服用劑量為20～40 mg·kg-1·d-1，6個月后癲癇癥狀得到控制，腦電圖癲癇波得到改善。另設健康對照組，為來自我院同期健康體檢的健康兒童兒童41例，其中男孩23例，女孩18例，平均年齡(7.9±3.5)歲，性別、年齡均與觀察組相匹配。兩組均簽署了知情同意書。

上述入選兒童均符合以下條件：(1)未使用任何對骨代謝有影響的藥物：腎上腺皮質激素、鈣劑等。(2)排除其他可以影響骨代謝的疾病：如：佝僂病、甲狀腺功能異常等內分泌系統疾病，軟骨發育不全等骨骼系統疾病及相關家族史，嚴重肝腎功能損害、遺傳代謝性疾病等。(3)正常飲食及活動。

1.2研究方法所有入選兒童均于清晨空腹采血，低速冷凍離心取血清，置-20℃冰柜避光保存以備一并檢測，并于同一清晨留取空腹第二次小便。應用全自動生化分析儀檢測血鈣(Ca2+)、血磷(P3+)、尿肌酐(Cr)，酶聯免疫法測定血清1,25-(OH)2VitD3(武漢華美生物工程有限公司,LOT:201505),甲狀旁腺素(PTH,北京榮志海達生物科技有限公司,LOT:201506)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)(Metra,U.S.A,LOT:U15015932 )，骨鈣素(BGP，上海明豐生物科技有限公司,LOT:201506)、降鈣素(CT,上海斯信生物科技有限公司,LOT:201506)、 尿脫氧吡啶酚(DPD，江蘇新安達生物有限公司,LOT:201505)的含量。

2　結果

2.1兩組治療前骨代謝生化及激素相關指標比較與對照組相比，觀察組治療前血Ca2+、P3+、1,25-(OH)2VitD3、PTH、BALP、BGP、CT水平和尿DPD/Cre水平無顯著變化(P>0.05)。見表 1 和表2。

2.2奧卡西平治療后對血Ca2+、P3+、1,25-(OH)2VitD3和PTH的影響 41例癲癇患兒服用奧卡西平治療6個月后，癲癇癥狀均得到控制我們再次檢測治療后體內血Ca2+、P3+和PTH指標，與對照組相比，治療組血Ca2+、P3+和PTH水平差異無統計學意義(P>0.05)。血清1,25-(OH)2VitD3水平降低 ，差異有統計學意義(P<0.01)。提示，癲癇患兒服用奧卡西平治療6個月后，可能引起一定的肝腎毒性。見表3。

表1　觀察組治療前與對照組血Ca2+、P3+和PTH比較

表2　觀察組治療前與對照組血清BALP、BGP、CT和尿DPD/Cre比較

表3　奧卡西平治療6個月后對血Ca2+、P3+、1,25-(OH)2VitD3和PTH的影響

注：與對照組比較,aP<0.01。

表4　奧卡西平治療6個月后對血BALP、BGP、CT和尿DPD/Cre的影響

注:與對照組比較,aP<0.05，bP<0.01。

2.3奧卡西平治療后對血BALP、BGP、CT和尿DPD/Cre的影響為了進一步探討奧卡西平治療兒童癲癇對骨代謝的影響，我們對比了41例癲癇患兒服用奧卡西平治療6個月后相關骨代謝指標的變化，結果發現，與健康組相比，尿液DPD水平顯著提高，差異有統計學意義(P<0.01)，血清BALP和BGP水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)。提示，奧卡西平對骨代謝有一定的影響。見表4。

3　討論

骨代謝是指成骨細胞形成新骨和破骨細胞吸收舊骨的過程，不斷保持動態平衡的狀態。骨轉換的過程即是破骨細胞不斷清除舊骨，成骨細胞形成類骨質并進行礦化的過程，這兩個過程在時間和空間上緊密耦聯并發生在同一重建單位中。一旦體內環境造成變化，如藥物或激素改變等造成體內骨吸收大于骨形成，就會出現骨代謝異常，如骨痛、關節痛、身材矮小等[3-4]。尤其是兒童出現骨代謝異常將嚴重影響身體發育，出現佝僂病等。已經證實在成人癲癇患者中，抗癲癇藥物能夠引起骨密度降低和骨代謝異常[5]，但是兒童患者中報道較少，本研究主要是探討奧卡西平對癲癇患兒骨代謝的影響。

新型抗癲癇藥物由于其療效好及安全性高等優點在臨床應用中占據越來越重要的位置。2000年美國FDA批準奧卡西平上市，2003年底正式投入中國市場，廣泛用于臨床癲癇患者的治療。奧卡西平的化學結構與卡馬西平相似，是其10位取代酮基的衍生物，但兩者在藥動學、藥物間相互作用和不良反應等方面差異有統計學意義[6]。奧卡西平較卡馬西平具有生物利用度高，藥物之間相互作用少，耐受性好等優點，對原發性全面性強直陣攣發作和部分性發作癲癇均具有顯著作用，且奧卡西平及其活性代謝物又可同時抑制鈣離子通道，使得鈣離子內流減少，具有穩定過度興奮的神經細胞膜電位的作用[7]。另有研究發現奧卡西平不經過CYP450肝臟酶代謝，相比于傳統抗癲癇藥物有著更少的藥物相互作用，不具有自身誘導作用，但可以輕度誘導CYP3A4酶、CYP3A5酶和抑制CYP2C19酶的作用[8]。由于誘導CYP3A4酶和CYP3A5酶的特點，患者合并使用避孕藥和鈣通道阻滯劑的時需要增大服藥劑量。

骨代謝生化指標檢測已廣泛應用于臨床骨質疏松的跟蹤治療及代謝性骨病的鑒別診斷中，骨形成和骨轉換的檢測指標主要有BALP、BGP和CT。BALP是成骨細胞活躍時，分泌大量的堿性磷酸酶，一部分參與骨的礦化過程，另一部分釋放入血，因此， BALP是骨形成的特異性指標；BGP 是骨組織中一種能結合鈣的蛋白質，從骨細胞或成骨細胞中合成，骨細胞的合成增強及破骨細胞的活躍均可造成血清 BGP 的升高，該酶主要反映成骨作用，是骨更新的敏感指標；CT 是由甲狀腺濾泡分泌，主要功能是抑制骨吸收及降低血鈣，促進骨形成。骨吸收則反應破骨細胞的活性，其臨床檢查的主要指標有尿脫氧吡啶酚(DPD)，破骨細胞會引起DPD的增加，因此，DPD被認為是反應骨吸收的靈敏指標。本次實驗研究主要檢測BALP、BGP和CT的變化水平，判斷骨代謝情況。

研究發現奧卡西平單藥抗癲癇治療后尿液中DPD/Cre水平較對照組明顯升高(P<0.01)，說明骨吸收明顯活躍。血清BALP、BGP等反映骨形成的指標水平治療后較對照組降低(P<0.05)，說明觀察組骨形成也受到明顯抑制。國外研究對骨代謝相關激素指標研究發現，在服用奧卡西平抗癲癇治療的成人患者中骨吸收增加，骨密度下降、骨組織容積減少[9-10]。本組兒童癲癇患者應用奧卡西平治療后骨形成降低，骨吸收增加，與其研究結果一致。兒童癲癇患者服用奧卡西平致骨代謝異常，可能與奧卡西平影響1,25-(OH)2VitD3吸收及合成障礙，造成血清BALP、BGP降低，尿液DPD升高有關，從而導致骨吸收增加骨形成降低的負平衡狀態。

人體內VitD2和VitD3都是經過肝臟25-羥化酶作用，形成25-(OH)2VitD3，再經過腎臟形成1,25-(OH)2VitD3。我們研究發現服用奧卡西平的觀察組血清中1,25-(OH)2VitD3水平顯著降低，提示奧卡西平有一定的肝腎毒性，但是具體機理還不清楚，尚需進一步研究。研究發現，血清中1,25-(OH)2VitD3水平明顯降低可抑制腸道對人體內鈣磷吸收，本次實驗研究尚未發現服用奧卡西平后患者的血鈣磷水平差異有統計學意義，這可能是由于破骨細胞活性增強，骨內鈣磷釋放到血中，維持血鈣磷水平正常范圍。本研究還發現甲狀旁腺素水平在給藥前后沒有明顯變化，表明奧卡西平對甲狀腺功能沒有影響。

從本組研究中，我們發現用藥前后常規測血鈣、血磷無明顯變化，說明長期服用奧卡西平時不能單純用血鈣、磷水平判斷患兒是否存在骨代謝異常，患者出現骨代謝異常癥狀時，臨床單純給予補鈣治療并不是最佳方案。研究發現血清1,25-(OH)2VitD3水平降低，提示在癲癇患兒長期服用奧卡西平的過程中，可適當給予補充VitD3，使骨形成及骨吸收達平衡狀態。

綜上所述，本組研究表明對兒童癲癇患者給予奧卡西平治療時，可引起骨代謝異常。在其臨床使用過程中應關注其造成的骨代謝異常的不良反應，特別是兒童患者。

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Effect of oxcarbazepine on bone metabolism in children with epilepsy

LUO Zhihong,YANG Bin

(1.DepartmentofPharmacy;2.DepartmentofNeurology,AnhuiProvincialChildrenHospital,Hefei,Anhui230051,China)

ObjectiveTo study the effect of oxcarbazepine on bone metabolism in children with epilepsy and to guide its clinical application.MethodsForty-one healthy children were chosen as control group,while another 41 epilepsy children treated with oxcarbazepine as case group.Biochemical indexes of bone metabolism before and after 6 months of treatment were measured,including serum calcium(Ca2+),serum phosphorum(P3+),1,25-(OH)2VitD3,parathormone(PTH),bone specific alkaline phosphate(BALP),bone gla protein(BGP),calcitonin(CT) and urine deoxypyridinoline(DPD),and creatinine(Cre).ResultsThe levels of serum 1,25-(OH)2VitD3in case groupwas statistically lowerthan that in control group 6 months after treatment [(23.53±3.67) vs.(26.11±3.92),t=3.08，P<0.05).BALP level in case group was statistically lowerthan that in control group [(18.74±4.02) vs.(22.97±6.31),t=3.62,P<0.05).BGP level in case group was statistically lowerthan that in control group [(5.81±1.02) vs.(6.51±1.98),t=2.01,P<0.05),and the level of DPD/Crewas statistically higher than that in control group [(25.33±8.33) vs.(21.01±9.52),t=2.19,P<0.05).There were no significant differences in serum Ca2+,P3+,PTH and CT levels between the two groups.ConclusionsLong-term oxcarbazepine treatment for epilepsy could induce abnormal bone metabolism,activate bone resorption and reduce bone formation significantly.Therefore,the adverse effects should be paid attention to in clinical use.

Epilepsy;Oxcarbazepine;Osteogenesis;Child

楊斌，男，主任醫師，碩士生導師，研究方向：小兒癲癇的規范化診斷和治療，E-mail：0111yangbin@sina.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.041

2016-02-08，

2016-04-03)