非酒精性脂肪肝患者血漿成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21水平與肥胖、脂代謝及胰島素抵抗的相關(guān)性

田　媛　譚莉莉　王玉冰　陳　巖　王　孜

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河北　保定　071000)

?

非酒精性脂肪肝患者血漿成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21水平與肥胖、脂代謝及胰島素抵抗的相關(guān)性

田媛譚莉莉1王玉冰2陳巖王孜3

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河北保定071000)

目的探討非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者血漿成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)21水平與肥胖、脂代謝及胰島素抵抗(IR)的相關(guān)性。方法選擇2012年7月至2015年7月該院收治的NAFLD患者132例，根據(jù)患者是否合并2型糖尿病(T2DM)分為T2DM合并脂肪肝組(DFI組)與單純脂肪肝組(FI組)，另選擇同期該院健康體檢者60例為對(duì)照組，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿FGF21水平，并檢測(cè)其各項(xiàng)生理、生化指標(biāo)，分析FGF21水平與肥胖、脂代謝及IR的相關(guān)性。結(jié)果DFI組與FI組患者肥胖比例、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及游離脂肪酸(FFA)水平均顯著高于對(duì)照組，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平顯著低于對(duì)照組，DFI組患者BMI、WHR水平顯著低于FI組，TG、空腹胰島素(FINS)水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；DFI組與FI組患者空腹血糖(FPG)、IR指數(shù)(HOMA-IR)、FGF21水平均顯著高于對(duì)照組，DFI組FPG、FNS、HAMO-IR水平顯著高于FI組，F(xiàn)PG顯著高于對(duì)照組，DFI組與FI組胰島素敏感指數(shù)(ISI)水平均顯對(duì)于對(duì)照組，DFI組ISI水平顯著低于FI組(P<0.05)；研究對(duì)象血漿FGF21水平與BMI、HOMA-IR、WHR、FFA、TG呈正相關(guān)(r=0.261、0.322、0.341、0.310、0.301，P<0.05)，與ISI、 HDL呈負(fù)相關(guān)(r=-0.215、-0.281，P<0.05)；多重線性回歸分析顯示，WHR、HOMA-IR及TG對(duì)機(jī)體血漿FGF21水平存在顯著影響，且WHR對(duì)患者血漿FGF21水平的影響作用最大。結(jié)論NAFLD患者血漿FGF21水平出現(xiàn)顯著升高，機(jī)體FGF21水平與肥胖、脂代謝紊亂及IR相關(guān)，WHR、HOMA-IR及TG對(duì)機(jī)體血漿FGF21水平存在顯著影響。

非酒精性脂肪肝；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21；肥胖；脂代謝；胰島素抵抗

目前，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與機(jī)體胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征相關(guān)〔1〕。最新研究發(fā)現(xiàn)〔2〕，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)21具有降低機(jī)體糖、脂及胰島素水平等多種調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能。研究報(bào)道〔3〕，F(xiàn)GF21能夠提高機(jī)體胰島素敏感性，逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞的脂肪病變。本研究擬分析FGF21水平與肥胖、脂代謝及IR的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1對(duì)象2012年7月至2015年7月我院收治的NAFLD患者132例，根據(jù)患者是否合并2型糖尿病(T2DM)分為T2DM合并脂肪肝組(DFI組)與單純脂肪肝組(FI組)，NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)于2006年制定的標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。其中，DFI組70例，男36例，女34例，年齡26～69〔平均(48.39±7.37)〕歲；FI組62例，男32例，女30例，年齡28～67〔平均(47.96±6.33)〕歲；另選擇同期我院健康體檢者60例為對(duì)照組，男30例，女30例，年齡27～65〔平均(48.10±7.28)〕歲。所有患者納入研究前均未接受藥物治療，排除急慢性肝炎、肝硬化及酒精性脂肪肝患者，排除合并其他內(nèi)分泌疾病患者，如庫欣綜合征、甲減等疾病。研究對(duì)象及家屬均知情同意，并簽署知情同意書，且經(jīng)倫理委員會(huì)審核通過。三組性別、年齡均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有研究對(duì)象納入研究24 h內(nèi)，抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，室溫靜置1 h后3 000 r/min離心5 min取血清，血清置于室溫保存，并于2 h內(nèi)在HITACHI7600-110E全自動(dòng)生化分析儀上檢測(cè)其甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)水平，采用ABBOTTAXSYM化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定其空腹胰島素(FINS)，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定其空腹血糖(FPG) 水平(試劑盒購于瑞士Roche公司)，采用酶法測(cè)定其游離脂肪酸(FFA)水平(試劑盒購于英國(guó)RANDOX公司)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿FGF21水平(試劑盒購于美國(guó)RD公司)，本研究所有操作均嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)說明書進(jìn)行。采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算研究對(duì)象胰島素敏感指數(shù)(ISI)和IR指數(shù)(HOMA-IR)〔6〕，其中ISI=-ln(FPG×FINS)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。測(cè)量其身高、體重、臀圍、腰圍，計(jì)算其腰臀比(WHR)及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，BMI=體重/身高2，WHR=腰圍/臀圍；BMI≥25 kg/m2定義為肥胖。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS9.3軟件進(jìn)行方差分析、LSD法、χ2檢驗(yàn)和多重線性回歸分析。

2　結(jié)　果

2.1三組各項(xiàng)生理、生化指標(biāo)比較DFI組與FI組肥胖比例、BMI、WHR、TC、TG、LDL-C及FFA水平均顯著高于對(duì)照組，HDL-C水平顯著低于對(duì)照組，DFI組BMI、WHR水平顯著低于FI組，TG、FFA水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2三組IR參數(shù)及FGF21水平的比較DFI組與FI組FINS、HAMO-IR、FGF21水平均顯著高于對(duì)照組，DFI組FPG、FINS、HAMO-IR水平顯著高于FI組，F(xiàn)PG顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；DFI組與FI組ISI水平均顯著低于對(duì)照組，DFI組顯著低于FI組(P<0.05)。見表2。

表1　三組各項(xiàng)生理、生化指標(biāo)比較±s)

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；與FI組比較：2)P<0.05；下表同

表2　三組IR參數(shù)及FGF21水平比較

2.3血漿FGF21水平與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析研究對(duì)象血漿FGF21水平與BMI、HOMA-IR、WHR、FFA、TG呈正相關(guān)(r=0.261、0.322、0.341、0.310、0.301，P<0.05)，與ISI、 HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.215、-0.281，P<0.05)。

2.4血漿FGF21水平影響因素多重線性回歸分析本研究對(duì)相關(guān)性分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的BMI、HOMA-IR、WHR、FFA、TG、ISI、 HDL指標(biāo)為自變量，以FGF21為因變量進(jìn)行多重線性回歸分析，變量篩選采用逐步回歸，結(jié)果顯示，WHR、HOMA-IR及TG對(duì)患者的血漿FGF21水平存在顯著影響，且WHR對(duì)患者血漿FGF21水平的影響作用最大。見表3。

表3　血漿FGF21水平影響因素多重線性回歸分析

3　討　論

NAFLD是指以彌漫性肝細(xì)胞性脂肪變?yōu)樘卣鞯呐R床病理綜合征，研究表明NAFLD與許多代謝性相關(guān)疾病(如肥胖、高血壓、高脂血癥等)具有一些共同病因〔6〕。肥胖和糖尿病是NAFLD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，而IR是這些代謝性相關(guān)疾病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素〔7〕。IR時(shí)，體內(nèi)胰島素不能調(diào)節(jié)脂肪代謝，導(dǎo)致FFA過多和TG過度脂解，從而導(dǎo)致肝臟脂肪內(nèi)環(huán)境失衡，進(jìn)而引起肝臟發(fā)生炎癥病變。研究顯示NAFLD患者體內(nèi)外周脂肪酸釋放增加，胰島素并不能調(diào)節(jié)脂肪代謝，外周IR，增加脂肪酸β氧化和肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激〔8〕。IR的程度隨著脂肪肝變性程度的增加而嚴(yán)重。由此可見，IR在NAFLD發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果表明IR在NAFLD患者確實(shí)存在，這種抵抗現(xiàn)象在合并糖尿病的患者中更強(qiáng)烈。

FGF21主要表達(dá)在脂肪細(xì)胞和肝臟組織中，具有增加胰島素敏感性的作用。其表達(dá)受核受體(PPARα)的調(diào)節(jié)，PPARα作為一種過氧化物酶體增殖物激活受體主要參與調(diào)節(jié)尤其是饑餓狀態(tài)下的肝臟脂質(zhì)代謝和酮體生成〔9〕。PPARα可降低FGF-21的表達(dá)，由于脂肪氧化功能和酮體生成減少可發(fā)生脂肪肝。敲除FGF21基因的動(dòng)物模型由于肝細(xì)胞底物氧化能力的降低，同樣表現(xiàn)出脂肪肝特性〔10〕。在谷氨酸鈉誘導(dǎo)的下丘腦小鼠肥胖模型中〔11〕，F(xiàn)GF21能夠顯著降低FAS、ACC1及ACC2基因水平，而這些基因參與脂肪代謝的合成，脂肪合成減少，且FGF21可使瘦素、LDLR等脂肪代謝的基因表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)能量分解和代謝，小鼠肝臟中脂肪組織減少，從而恢復(fù)肝臟功能。研究表明〔12，13〕，F(xiàn)GF21可以改善脂質(zhì)代謝，抑制脂質(zhì)在肝臟的合成，阻止脂質(zhì)在肝細(xì)胞的沉積，逆轉(zhuǎn)脂肪變性，達(dá)到治療NAFLD及肥胖的目的。本研究結(jié)果表明脂肪肝患者體內(nèi)FGF21水平異常，究其原因可能是FGF21參與了NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程。

本研究提示肥胖可能是NAFLD發(fā)生發(fā)展中的重要危險(xiǎn)因素。體脂分布異常尤其是腹部脂肪增加與NAFLD的關(guān)系尤其密切。與其他研究結(jié)果一致〔7，10〕，本研究提示肥胖可能是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素，F(xiàn)GF21可能參與肥胖、脂質(zhì)代謝及IR過程，進(jìn)一步提示FGF21可能增加胰島素敏感性，提高脂質(zhì)分解，降低體重，在NAFLD病理過程中發(fā)揮重要作用。

1Polyzos SA，Goulis DG，Kountouras J.Nonalcoholic fatty liver disease and polycystic ovary syndrome〔J〕.Ann Hepatol，2015;14(6)：941-3.

2Gao M，Ma Y，Cui R，etal.Hydrodynamic delivery of FGF21 gene alleviates obesity and fatty liver in mice fed a high-fat diet〔J〕.J Control Release，2014;185(1)：1-11.

3王會(huì)巖，李艷，李校堃，等.FGF21的生物學(xué)功能及臨床研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)，2010;5(6)：442-5.

4Feng RN，Du SS，Wang C，etal.Lean-non-alcoholic fatty liver disease increases risk for metabolic disorders in a normal weight Chinese population〔J〕.World J Gastroenterol，2014;20(47)：17932-40.

5Shen J，Wong GL，Chan HL，etal.PNPLA3 gene polymorphism accounts for fatty liver in community subjects without metabolic syndrome〔J〕.Aliment Pharmacol Ther，2014;39(5)：532-9.

6Sun S，Wang M，Song H，etal.SCAP gene polymorphisms decrease the risk of nonalcoholic fatty liver disease in females with metabolic syndrome〔J〕.J Genet，2013;92(3)：565-70.

7吳云，凌霄華，李春苗，等.非酒精性脂肪性肝病與腸黏膜屏障關(guān)系的研究進(jìn)展〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015;15(16)：3176-9.

8呂昀，柳景華.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21：參與代謝調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子〔J〕.生理科學(xué)進(jìn)展，2011;42(3)：234-7.

9王淑琴，王建勇，陳永謙，等.2型糖尿病并脂肪肝患者血漿FGF21水平測(cè)定及臨床意義探討〔J〕.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013;34(14)：2036-7.

10趙文忠，王彬，文京奇，等.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21與代謝綜合征關(guān)系的臨床研究〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012;15(1)：46-8.

11付坤，伍熙，呂媛，等.成纖維生長(zhǎng)因子21對(duì)載脂蛋白E基因敲除小鼠脂質(zhì)代謝的影響及機(jī)制〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2015;17(4)：402-6.

12朱升龍，張振宇，任桂萍，等.FGF21對(duì)MSG胰島素抵抗小鼠的非酒精性脂肪肝的治療作用及其機(jī)制研究〔J〕.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2013;48(12)：1778-84.

13Moon SS.Relationship between serum uric acid level and nonalcoholic fatty liver disease in pre-and postmenopausal women〔J〕.Ann Nutr Metab，2013;62(2)：158-63.

〔2016-02-17修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

譚莉莉(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事脂肪肝方面的研究。

田媛(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事脂肪肝方面的研究。

R575

A

1005-9202(2016)15-3761-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.071

1河北大學(xué)附屬醫(yī)院貴賓病房2河北省第七人民醫(yī)院骨科

3河北北方學(xué)院第一臨床學(xué)院