順鉑聯合重組人血管內皮抑素對老年惡性胸腔積液血管內皮生長因子、血基質金屬蛋白酶-9表達及生活質量的影響

石　磊　楊衛兵　柏玉舉

(遵義醫學院附屬醫院胸部腫瘤科，貴州　遵義　563000)

?

順鉑聯合重組人血管內皮抑素對老年惡性胸腔積液血管內皮生長因子、血基質金屬蛋白酶-9表達及生活質量的影響

石磊楊衛兵柏玉舉

(遵義醫學院附屬醫院胸部腫瘤科，貴州遵義563000)

目的探討順鉑聯合重組人血管內皮抑素(恩度)對老年惡性胸腔積液患者血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶(MMP)-9及生活質量(QOL)的影響。方法老年惡性胸腔積液患者56例，隨機分為實驗組和對照組，每組28例，各組患者在進行胸腔閉式引流后，給予對照組患者含有恩度的生理鹽水進行胸腔局部灌注治療，給予實驗組患者含有順鉑聯合恩度的生理鹽水進行局部灌注治療。兩組患者均以2 w為1個療程，連續治療2個療程。觀察兩組患者VEGF、MMP-9水平變化，觀察治療后兩組患者的臨床療效、不良反應發生情況，并對兩組患者的生活質量進行評分。結果治療結束后與對照組相比，實驗組患者VEGF、MMP-9水平較低(P<0.05)；臨床總有效率較高(P<0.05)；KPS評分較高(P<0.05)；不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)。結論順鉑聯合恩度能夠積極有效的提高老年惡性胸腔積液患者的生活質量，且安全性高。

順鉑；恩度；惡性胸腔積液；生活質量；血管內皮生長因子

惡性胸腔積液(MPE)是最常見的胸腔積液之一，主要病因為各種惡性腫瘤的轉移如淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等〔1，2〕。出現少量胸腔積液時，患者常無明顯的臨床癥狀或僅有胸部輕微疼痛；當積液達300～500 ml以上時，患者會感到胸悶或輕度氣急，大量時有心悸、氣促等癥狀〔3〕。臨床上多采用重組人血管內皮抑素(恩度)治療老年惡性胸腔積液，但其只對由非小細胞肺癌(NSCLC)引起的惡性胸腔積液有較好的療效，臨床適用范圍窄。鉑類是治療多種實體腫瘤的一線藥物〔4〕，不僅具有較強的廣譜抗瘤作用，而且無交叉耐藥，但臨床上運用順鉑聯合恩度治療老年惡性胸腔積液的研究較少。本研究觀察順鉑聯合恩度對老年惡性胸腔積液患者QOL的影響。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年10月至2015年9月于我院就診的老年惡性胸腔積液患者56例，男32例，女24例，年齡60～79〔平均(67.35±7.52)〕歲，其中肺鱗癌25例，肺腺癌18例，食管癌5例，乳腺癌8例；14例胸水中未找到腫瘤細胞，42例胸腔積液中找到腫瘤細胞。按照就診先后順序，將所有患者隨機分為實驗組與對照組，實驗組28例，男15例，女13例，年齡60～78〔平均(67.23±7.42)〕歲；對照組28例，男17例，女11例，年齡61～79〔平均(67.47±7.62)〕歲。兩組患者年齡、性別、體重、病情嚴重程度等一般情況無統計學差異(P>0.05)。本研究經本院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2納入標準(1)臨床主要表現為進行性加重的呼吸困難、胸痛、干咳等，并經X線、胸部CT、超聲、病理組織學、胸膜活檢病理等檢查，均確診為惡性胸腔積液；(2)KPS評分均>60 分；(3)無化療禁忌證；(4)預期生存期在3個月以上；(5)本次治療前1個月內未使用過其他治療惡性胸腔積液的藥物或手術。

1.3排除標準(1)年齡<60歲或>79歲者；(2)合并嚴重感染或肝腎功能不全；(3)伴有重度精神障礙，無法配合治療者；(4)患者為過敏體質或對研究中使用的藥物過敏。

1.4治療方法所有患者經X線或B超定位后進行常規消毒和局部麻醉，并行胸腔閉式引流，以患者耐受為限度，剩余積液在2 d內盡可能引流干凈。引流完全后，對照組患者使用恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字S20050088)30 mg/d，d1、d3加入100 ml生理鹽水，行胸腔局部灌注。實驗組患者常規給予足量5-羥色胺受體拮抗劑預防止吐，使用順鉑(云南個舊生物藥業有限公司，國藥準字H53021677)35 mg/m2，d1加入40 ml生理鹽水聯合恩度(用法用量同對照組)胸腔局部灌注，肝素帽封管。灌注完成后囑患者注意休息，并于術后2 h內每隔半小時變換體位一次，使藥物與胸腔充分接觸，并對治療過程中出現的不良反應給予止吐、補液等對癥治療。每周進行1次胸腔灌注，連續治療2 w為1個療程，間隔1 w，連續治療2個療程。

1.5血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶(MMP)-9的檢測所有患者于治療前后1 d抽取胸腔積液5 ml，采用雙抗體免疫吸附法測定胸腔積液中VEGF水平，采用雙抗體夾心(ELISA)方法測定胸腔積液中MMP-9水平。嚴格按照試劑盒說明書進行，按照儀器操作規程進行操作和質控。

1.6療效判定標準按照世界衛生組織標準評價臨床療效，完全緩解(CR)：患者臨床癥狀完全緩解，胸腔內的積液完全消失，并持續4 w以上；部分緩解(PR)：患者臨床癥狀有所改善，胸腔積液減少量>50%，并持續4 w以上；無效(NC)：患者臨床癥狀無明顯緩解，胸腔積液減少量<50%或較少后又在短期內增加；進展(PD)：臨床癥狀無緩解甚至加重，胸腔積液量較原來無變化甚至增多。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.7不良反應在胸腔灌注過程中及治療后觀察研究對象是否出現不良反應。若出現不良反應，應及時予以對癥處理。強化療藥物不良反應按照世界衛生組織的評價標準分為0 ～ Ⅳ度。

1.8生活質量評估所有患者于治療前后1 d依據KPS 評分進行評價，化療結束后 KPS增加分數≥10分為提高，KPS降低分數≥10分為降低，KPS評分變化在 0～10分以內為穩定。臨床獲益率 =(提高例數+穩定例數)/總例數×100%。

1.9統計學分析以SPSS19.0軟件行t或χ2檢驗。

2　結　果

2.1治療前后兩組患者VEGF、MMP-9水平比較治療后，兩組患者VEGF、MMP-9水平與治療前相比均降低(P<0.05)；并且實驗組VEGF、MMP-9水平更低(P<0.05)，見表1。

表1　治療前后兩組患者VEGF、MMP-9水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組組比較：2)P<0.05

2.2治療后兩組患者臨床療效比較實驗組臨床總有效率〔23例(82.14%)，CR 7例，PR 16例，NC 3例，PD 2例〕較對照組〔12例(42.85%)，CR 3例，PR 9例，NC 8例，PD 8例〕高(P<0.05)。

2.3兩組患者不良反應比較兩組患者的不良反應均為Ⅰ～Ⅱ的輕度胸痛、一過性低熱、惡心嘔吐、骨髓抑制等，均未出現Ⅲ～Ⅳ度不良反應，且兩組患者的不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)，見表2。

表2　兩組患者不良反應比較〔n(%),n=28〕

2.4兩組患者生活質量比較治療后兩組患者的生活質量均有所提高，與對照組相比，實驗組患者的生活質量改善更加明顯(P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者生活質量比較〔n(%),n=28〕

與對照組比較:1)P<0.05

3　討　論

惡性胸腔積液是惡性腫瘤常見的晚期并發癥之一〔5〕，在惡性腫瘤的晚期，因胸壁血管受到癌細胞侵犯及癌細胞釋放蛋白因子，引起炎癥反應的發生，從而增加了胸膜毛細血管的通透性與胸液的滲出，同時又因淋巴系統受到侵襲導致淋巴孔堵塞，減少了胸液的回吸，在兩種因素的共同作用下導致胸液發生了病理性的聚積。對于老年MPE患者來說，因其身體素質通常較差，又常伴有較多的基礎疾病，不能進行全身放、化療的治療。恩度作為一種新型的抗腫瘤藥物〔6〕，能在新生血管內皮細胞上發揮作用，在誘導其凋亡的同時對其抑制遷徙，從而發揮抗血管生成的作用，還可以對腫瘤細胞表面血管內皮生長因子的表達進行調節，影響蛋白水解酶的活性，具有抑制腫瘤的作用。順鉑作為一線高效廣譜抗腫瘤藥物〔7〕，作用在腫瘤細胞上時可以對其DNA的復制與RNA的合成進行抑制，同時直接損傷其細胞膜結構，在殺滅腫瘤細胞的同時能夠對胸膜的纖維化進程產生刺激，進而起到減少惡性胸腔積液滲出的目的。

大量研究表明，腫瘤的生長和轉移依賴于新生血管和淋巴管的形成〔8〕，新生血管為腫瘤細胞的轉移提供通道，而腫瘤細胞周圍的血管形成，其首要條件就是血管內皮細胞的增殖。VEGF是具有細胞趨化性的多功能血管生成因子，它能夠刺激內皮細胞促進其生長，從而誘導生成新血管；同時它還可以誘導多種組織蛋白酶的表達，對血管內皮細胞的基質進行降解，對血管的屏障作用進行削弱，加重新生血管基底膜的缺損程度，促進腫瘤細胞通過滲透作用大量進入血液，從而在腫瘤的發生發展與轉移浸潤過程中發揮重要作用。MMP-9是MMPs家族中的經典成員〔9〕，由于腦細胞缺血缺氧激活MMPs系統刺激中性粒細胞以及巨噬細胞分泌形成的促炎蛋白酶，是腫瘤細胞生長過程中重要的調控因子，同時參與腦缺血的通透性改變、炎性反應以及血腦屏障等一系列病理變化〔10〕。曾有研究顯示，MMP-9在多種腫瘤組織中呈過度表達且與腫瘤細胞的侵襲和轉移密切相關〔11，12〕。本實驗結果證實順鉑聯合恩度能夠有效控制腫瘤細胞的發生發展，改善患者癥狀。

本研究結果證實了順鉑聯合恩度不會導致額外的不良反應，安全性較高，對惡性胸腔積液的治療具有一定指導意義。

生活質量已成為衡量和評價抗腫瘤療效的重要指標之一〔13〕，它能夠幫助醫生更細致、深入了解患者，同時也是預測患者的遠期生存狀況的依據。本研究結果證實了順鉑聯合恩度能夠提高老年惡性胸腔積液患者的生活質量，改善預后。

綜上，本文證實了順鉑聯合恩度能夠有效控制腫瘤細胞的發生發展，改善患者癥狀及預后，提高臨床療效與患者生活質量，安全性較高。

1施煥中.惡性胸腔積液診斷與治療專家共識〔J〕.中華內科雜志，2014;53(3)：252-6.

2郭艷芳，劉晉洪，黃寶珍，等.深圳市寶安區2006-2011年惡性腫瘤發病趨勢分析〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2013;20(9)：650-5.

3汪明香.B 超在胸腔積液定位穿刺中的應用〔J〕.中華現代影像學雜志，2005;2(6)：564-5.

4高迪，徐玉清.非小細胞肺癌鉑類抗腫瘤藥物耐藥的分子機制進展〔J〕.臨床肺科雜志，2014;19(2)：343-5.

5牛新強，王雷，郭慶良，等.博萊霉素聯合香菇多糖治療肺癌惡性胸腔積液臨床療效觀察〔J〕.臨床薈萃，2013;28(2)：217-8.

6楊明威，楊林.重組人血管內皮抑制素與放射治療敏感性的相關性研究進展〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2014;19(1)：82-5.

7錢超，陸清昀，張曉春.癌癥患者順鉑化療相關腎毒性的臨床進展〔J〕.實用癌癥雜志，2014;34(5)：607-9.

8王官成.VEGF在腫瘤血管及淋巴管生成中的研究〔J〕.中國現代普通外科進展，2013;16(3)：240-3.

9許杰.胃腺癌中小凹蛋白、基質金屬蛋白酶-9和轉移相關蛋白-2表達的關系〔J〕.中國老年學雜志，2014;34(4)：1102-3.

10周瑜，曾艷平，周琴，等.MMP-9在單純皰疹病毒性腦炎中的表達及對血腦屏障的影響〔J〕.中風與神經疾病雜志，2015;32(10)：902-5.

11朱麗紅，高燕，朱瑾.子宮頸癌細胞中HOXA10，NF-κB對MMP-9基因的調控作用〔J〕.中華婦產科雜志，2015;50(2)：144-5.

12羅藝僑，朱江.肺癌患者化療期間聯合營養支持治療的研究進展〔J〕.中國肺癌雜志，2014;17(12)：8.

13袁征，陳曉婷，閆亞玲.復方守宮散對消化道腫瘤患者生活質量的影響〔J〕.河北中醫，2015;37(8)：1158-61.

〔2015-12-17修回〕

(編輯李相軍)

貴州省科學技術廳社會發展科技攻關計劃項目〔黔科合SY字(2012)3096號〕

石磊(1978-)，男，碩士，主治醫師，主要從事胸部腫瘤的基礎與臨床研究。

R73

A

1005-9202(2016)17-4230-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.046