植物BAG蛋白家族的結構及其功能特征綜述

魏瑞敏，謝玲玲，歐陽嫻，張亞利，戴雄澤,，劉 峰,

（1.湖南大學研究生院隆平分院，湖南 長沙 410125；2.湖南省農業科學院西甜瓜研究所，湖南 長沙 410125；3.湖南省農業科學院蔬菜研究所，湖南 長沙 410125；4.湖南中醫藥大學藥學院，湖南 長沙 410208）

植物BAG蛋白家族的結構及其功能特征綜述

魏瑞敏1，謝玲玲2，歐陽嫻3，張亞利4，戴雄澤1,3，劉 峰1,3

（1.湖南大學研究生院隆平分院，湖南 長沙 410125；2.湖南省農業科學院西甜瓜研究所，湖南 長沙 410125；3.湖南省農業科學院蔬菜研究所，湖南 長沙 410125；4.湖南中醫藥大學藥學院，湖南 長沙 410208）

在酵母、動物和植物中，BAG（The Bcl-2-associated athanogene）蛋白家族是一類進化上高度保守的分子伴侶輔助因子，其家族成員在植物逆境響應、生長發育和程序化死亡等方面發揮了多種細胞功能。結合近年BAG蛋白家族的研究進展，從該家族的基本結構、細胞功能及作用機制3個方面進行綜述。

植物；動物；BAG蛋白；功能特征；綜述

BAG家族是一類在多種信號通路中發揮作用的多功能蛋白，第一個BAG基因（BAG1）是以重組的人類Bcl-2蛋白為誘餌于小鼠胚胎的cDNA文庫中發現的［1］，該基因作為互作蛋白能夠與Bcl-2協同促進細胞存活，參與細胞程序化死亡（programmed cell death，PCD）的調控途徑。BAG蛋白的C端含有該蛋白家族特有的保守區域——BAG結構域（BAG domain），可直接與分子伴侶Hsp70/Hsc70的ATPasc結構域互作，進而調控其與底物蛋白的結合［2］。

由于BAG蛋白參與了細胞程序性死亡，可能與人類癌癥、帕金森綜合征等疑難病癥的調控機制相關［3］，因此BAG蛋白的結構及功能特征一直是動物研究領域的熱點。然而，由于BAG家族的一級結構保守性很低，傳統的BLAST、FASTA等比對方法很難在植物中找到與動物同源的該家族成員，這在很長一段時間里限制了人們對植物BAG家族的研究和認識［4］。直到近些年，當運用更為復雜的隱馬爾可夫（HMM， Hidden Markov Model）蛋白搜尋工具，并結合輪廓對其算法（profile-profile algorithms）搜尋信息庫時，研究者在模式植物擬南芥（Arabidopsis thaliana）中發現了7個可能與哺乳動物凋亡控制因子BAG蛋白同源的蛋白［5］。在其他植物中也陸續發現了BAG類蛋白，包括許多具有經濟價值和研究意義的植物，如水稻、大豆、番茄、土豆、棉花、鷹嘴豆、楊樹等，這表明BAG蛋白家族在植物界的高度保守性［6］。

蛋白序列結構的同源通常預示著功能的保守。在動物中，BAG蛋白參與了細胞凋亡、腫瘤發生、神經分化、逆境響應和細胞周期等生理生化進程的調控［5］；植物中的研究表明，BAG家族蛋白也在類似細胞進程中發揮了作用［7-8］。此外，植物BAG蛋白家族某些成員序列中含有動物中不具有的功能區域，如鈣素結合域（IQ、calmodulin-binding motif），這些成員的亞細胞定位分別位于線粒體、內質網和液泡等細胞器，相較動物中大部分定位于胞質更為多樣［9］，這也反映出植物BAG蛋白家族在行使功能時的多樣性和特異性。

1 BAG蛋白家族的基本結構

目前，在人類和擬南芥中分別發現6個和7個BAG蛋白家族成員（圖1），該蛋白家族C端至少含有一個BAG結構域，由70～80個氨基酸殘基組成［10］，結構域內部形成3個反向平行的α螺旋（圖2），其中第二個和第三個α螺旋含有高度保守的氨基酸殘基，負責與HSP70/HSC70的ATPasc結構域識別與綁

定［11-12］。

圖1 人類（A）和擬南芥（B）BAG蛋白家族結構圖

在哺乳動物中，BAG1最先被發現，關于它的研究也最為系統。人類BAG1含有4個長度不同的異構體——BAG1L、BAG1M、BAG1S和p29，其分子質量分別為50、46、36和29 kDa［13］，這些異構體的序列結構極為相似，它們可能由同一個轉錄物通過不同的起始密碼子翻譯而來［14-15］，其中BAG1S在細胞中的表達量最高，通常情況下以它代表BAG1［16］。BAG1的BAG結構域上游含有類泛素結構域（UBL，ubiquitin-like domain）和多個“TRSEEX”六勝肽重復，UBL結構域可與26S蛋白酶體互作，是BAG1參與應激反應不可缺少的組成部分，而“TRSEEX”則可能參與DNA結合與轉錄激活［17-18］。BAG1L的N端含有一個核定位信號（NLS，nuclear localization signal），實驗證明其定位于細胞核，而其他異構體則在細胞質中被發現。BAG3的WW結構域可與自噬小體互作，在細胞自噬中發揮作用［19］；“PXXP”重復富含脯氨酸，可與Hsp22、磷脂酶C等信號因子互作［20］。

圖2 人類BAG5和擬南芥AtBAG1-4結構域比對

植物中，BAG蛋白家族按照其結構特征可被分為兩類，第一類N端含UBL結構域，與哺乳動物BAG1的結構組成類似，第二類在BAG結構域附近含有IQ基序，該結構為植物特有［6］。擬南芥第一類包括AtBAG1、AtBAG2、AtBAG3和AtBAG4四個成員，它們可能是動物BAG1的直系同源物，在結構和功能上相似度較高。該類成員不僅含有BAG和UBL結構域，在N端附近還存在保守的由12個氨基酸殘基組成的基序結構“EXRPGGML/VVQXR”，該基序在水稻和苜蓿的BAG類蛋白中也被發現，預示其在植物BAG蛋白家族中發揮著重要作用［9］。第二類由AtBAG5、AtBAG6和AtBAG7組成。眾所周知，鈣調蛋白（calmodulin）是與很多激酶互作的主要感受器，并且可以轉換鈣離子攜帶的細胞信號，從而參與植物細胞的形態建成、信號轉導、逆境響應等進程［21-22］，而IQ基序可綁定鈣調蛋白，影響鈣調蛋白與靶向蛋白復合物的形成［23］。此外，AtBAG6和AtBAG7都含有核定位信號，但它們并不是單一地定位于細胞核，而是攜帶核信號在細胞質膜、內質網等細胞器之間穿梭，行使特定的功能。AtBAG5則定位于線粒體，相對于人類和擬南芥中BAG家族其他成員，AtBAG5的細胞定位最為獨特，其可能在細胞能量代謝中發揮潛在功能［24］。一些植物的組織特異性表達以及生物和非生物脅迫下的表達序列標簽（ESTs，expressed sequence tags）顯示，BAG蛋白家族在植物中的分布非常廣泛，并且參與了植株的發育和環境應答［6］。

2 BAG蛋白的細胞功能

2.1 動物BAG蛋白的細胞功能

BAG家族蛋白保守的C端Hsp70綁定結構域和多樣的N端結構域預示其可以靶向多種分子伴侶，進而調控蛋白激酶活性、受體信號轉導和轉錄因子活性，影響細胞分裂、死亡、遷移和分化等多種細胞活動［25-26］。研究人員通過體外蛋白互作實驗和免疫共沉淀實驗驗證了BAG蛋白家族的多個靶向蛋白。在一些試驗中，受體蛋白先與BAG蛋白結合，促使BAG結構域綁定Hsp70的N端ATPase結構域，并激活其C端底物綁定結構域與多種靶向變性蛋白暴露的疏水性補丁的結合互作，BAG蛋白在該互作通路中發揮了類似“分子橋梁”的作用。此外，BAG蛋白也可通過N端結構域直接與某些特異蛋白結合［27］。

目前，哺乳動物中只有BAG1、BAG3、BAG4和BAG6的細胞功能被較為系統地研究過。如圖3所示，BAG1能與多個蛋白互作，在細胞中發揮多種功能。

Bcl-2（抗凋亡蛋白）主要分布于線粒體內膜，過表達Bcl-2可引起胞質內分散的BAG1向線粒體內

圖3 BAG家族蛋白在細胞增殖和細胞死亡的信號轉導中扮演的角色

膜聚集，一些研究中也發現BAG1與線粒體活動有所關聯。BAG1與Bcl-2聯合過表達能明顯提高細胞的抗凋亡能力。這些研究結果表明BAG1能與Bcl-2形成復合物，進而調控細胞凋亡途徑［1］。BAG1可通過BAG結構域上游的重疊區與Raf1（絲氨酸/蘇氨酸激酶）的催化結構域結合，在脅迫條件下，Hsp70表達量增加，BAG1/Raf1復合物被BAG1/Hsp70復合物取代，從而減弱Raf1信號傳導途徑，抑制DNA合成和細胞增長［28］。此外，BAG1還可與其他蛋白作用來影響細胞增殖。例如，Siah1可與泛素連接酶形成復合物來控制與細胞增殖和腫瘤發生相關蛋白（β-Catenin、c-Myb、DCC等）的代謝，BAG1可綁定Siah1并干擾其功能［29-30］。BAG3與胞內無電壓門控（nonvoltage-gated）鈣離子流入抑制劑CAIR-1形成EGF（表皮生長因子），EGF能與Hsp70和惰性PLCγ（磷脂酶C-γ）形成三元復合物，BAG3通過富含脯氨酸的“PXXP”重復區域結合PLCγ的SH3結構域，據報道該結構可抑制蛋白激酶C的活性，而PLCγ從BAG3的釋放則伴隨著酪氨酸磷酸化。因此，BAG3可誘導磷脂酶作為第二信使，使其參與到鈣離子的轉運和蛋白激酶C的激活，進而調控生長因子信號的跨膜途徑［31-32］。TNF（腫瘤壞死因子）受體超家族可調控誘導細胞凋亡（半胱天冬酶的激活）的信號轉導，一些胞質TNF受體家族中含有死亡結構域（death domain），BAG4作為SODD（死亡結構域沉默因子），能夠綁定TNFR1和DR3的死亡結構域，通過抑制無配體的受體發生寡聚化來阻止細胞死亡信號傳導和NF-κB轉導［33］。BAG6定位于細胞核，可與Hsp70和未知的促凋亡因子形成三元復合物，而凋亡誘導蛋白Reaper與BAG6的結合則可以釋放Hsp70和促凋亡因子，促凋亡因子作用于線粒體后會促進細胞色素C的釋放，從而誘導細胞凋亡［34］。

除BAG蛋白之外，目前在哺乳動物發現了多個分子伴侶輔助因子，包括Hip、Hop和Chip蛋白［35-36］。在綁定Hsp70的ATPase時，Hip可與BAG1發生競爭，分別激活和抑制Hsp70的分子伴侶活性，在細胞中同時過表達Hip和BAG1，發現BAG1對Hsp70的抑制占主導地位［37-38］。而Chip能夠負向調控Hsp70和 Hsp90的分子伴侶活性，與BAG1綁定Hsp70的N端結構域不同，Chip是通過與Hsp70的C端互作來發揮作用的。聯合過表達Chip和BAG1可促進糖皮質激素受體（GR，glucocorticoid receptor）的降解，進而抑制某些特定基因的轉錄［39-40］。此外，Chip可作為泛素蛋白連接酶E3與BAG1和Hsp70形成三元復合物降解目標蛋白，BAG1通過依賴于Chip的泛素化后可參與到蛋白酶體的調控網絡之中［17-41］。

2.2 植物BAG蛋白的細胞功能

BAG蛋白在植物細胞質和細胞器的分布與Hsp70的廣泛分布相一致，表明植物Hsp70的細胞功能也受BAG蛋白的調控［4］，利用酵母雙雜等蛋白互作實驗證實了擬南芥、水稻等多種植物的BAG家族蛋白普遍能與Hsp70互作，其作用機理也是通過BAG結構域與Hsp70的ATPase結構域綁定，發揮分子伴侶輔助因子的“橋梁作用”［42］。動物BAG蛋白在調控細胞凋亡中扮演了重要角色，而細胞凋亡的重要標志就是線粒體釋放細胞色素C，在植物細胞程序化死亡早期也檢測到了細胞色素C的釋放［43］，預示著植物BAG蛋白也可能參與了類似的調控途徑。其次，除BAG蛋白之外，動物Hsp70的分子伴侶輔助因子直系物Chip、Hop、Hip和Hsp40也陸續在植物中被發現，在模式植物擬南芥中的轉基因實驗驗證了這些直系物都不同程度地與AtBAG蛋白有所關聯，例如：與動物中一樣，AtChip也是泛素連接酶E3，過表達AtChip可提高植株對溫度脅迫的敏感性，這與某些AtBAG的細胞功能相似［44］，同時也說明了這些分子伴侶輔助因子在動、植物中功能相對保守。在關于擬南芥AtBAG7的研究中發現：AtBAG7可直接綁定內質網分子伴侶Bip來阻止未折疊蛋白的積累，提高細胞對內質網脅迫（高溫、低溫）和程序化死亡的抵御能力［8］。此外，當細胞遭受逆境脅迫時，內質網AtBAG7會轉移至細胞核，酵母雙雜和雙分子熒光互補實驗證明AtBAG7可綁定核轉錄因子BTF3，進而刺激逆境相關基因的轉錄［45］。

3 植物BAG家族的作用機制

3.1 逆境響應

以AtBAG4作為擬南芥BAG家族第一類成員的代表，研究人員發現，當植株遭受低溫（-20℃，10 min）時，AtBAG4的表達量顯著上調，而高溫（37℃）處理后植株該基因在轉錄水平上沒有顯著變化。過表達AtBAG4基因的煙草植株對紫外光、低溫脅迫、氧化脅迫、干旱和鹽脅迫都比野生型表現出較強的耐受性；其中，低表達和中表達AtBAG4的植株分別對紫外和氧化脅迫表現出最強的抵御能力。這種現象說明：在對某些逆境的防御過程中，BAG蛋白的表達水平會影響其防御效果，高表達植株有時會出現自我抑制，從而只是顯現出與野生型相似的表型。同時，AtBAG4基因敲除的擬南芥幼苗在高鹽（100 mmol/L NaCl）脅迫下逐漸死亡，而野生型能夠正常地生長發育。

AtBAG6對低溫的響應與AtBAG4相比較慢，但對高溫響應迅速，而且表達量較高，因此該基因很可能參與植物對高溫脅迫的調控。植物ESTs數據顯示，BAG基因家族可能參與到生物脅迫的應答機制［5］。為驗證這一預測，研究人員以番茄灰霉菌（Botrytis cinerea，一種能夠導致多種雙子葉植物發生灰霉病的病原真菌）侵染AtBAG4和AtBAG6的T-DNA插入突變體，發現AtBAG4突變體和野生型一樣只是被病原菌輕微地感染，而AtBAG6突變體的感病性和傳播程度則顯得尤其嚴重。水楊酸處理后，AtBAG6的轉錄水平提高，表明該基因參與了植株的防御相關機制［6］。敲除AtBAG7基因的擬南芥幼苗對低溫和高溫脅迫都較野生型表現更為劇烈，植株生長受到顯著抑制［23］。此外，以ABA處理擬南芥幼苗，AtBAG4、AtBAG5、AtBAG6和AtBAG7的表達量都顯著上調，而ABA為植物遭受逆境脅迫的負生長調節劑，參與到很多逆境脅迫下信號通路的調控［8］。這些研究結果都表明：擬南芥BAG蛋白家族在逆境響應方面扮演了重要角色。

目前，在水稻中發現了6個BAG家族成員，高溫脅迫之后OsBAG1～OsBAG6轉錄水平都有明顯增加［46］。“Genevestigator”表達數據顯示：在水稻遭受鹽、重金屬、低氧、高溫和稻瘟病等生物和非生物脅迫時，OsBAG5的表達量上調［47］。過表達OsBAG4的轉基因水稻植株表現出對NaCl脅迫的耐受性［43］。轉大豆GmBAG6A基因的擬南芥有抵御線蟲侵染的能力［48］，葡萄中BAG家族基因HSG1的過表達擬南芥植株則對高溫表現出明顯抗性。

3.2 生長發育

BAG蛋白家族在植物各個組織中廣泛分布，大量研究證明了該家族在植物生長發育過程中發揮了重要作用。在擬南芥的根、莖、葉和花中都檢測到AtBAG4和AtBAG6基因的表達，這兩個基因在早期葉組織和發育旺盛期的表達量較其他時期明顯升高。敲除AtBAG4或AtBAG6的擬南芥植株出現早花和花序多分枝的表型，其生命周期縮短，提早衰老，過表達AtBAG6的擬南芥植株較野生型矮小［5］。與微陣列數據相似，水稻組織特異性表達實驗顯示：OsBAG1、OsBAG3和OsBAG4在根、莖和節間表達量最高，基因在這些組織的高表達預示其可能參與了細胞的伸長和擴增［7］。此外，過表達葡萄HSG1基因的擬南芥花期轉變比對照快，植株也中檢測到CO（CONSTANS）基因的高表達［49］，而CO基因是光周期途徑中的關鍵基因，光周期又可驅動植物花期的轉變［50］，這表明了植物BAG蛋白可能通過激活光周期途徑中CO基因的表達來調控花期轉變。

3.3 程序化死亡

程序化死亡是植物生命周期中一個基本過程［51-52］，在植物正常生長發育和遭受各種生物和非生物脅迫過程中，都會通過激活細胞自殺機制來清除不必要的細胞組織，或引發超敏反應阻隔傷害的蔓延，使植株整體得以存活［53］。一系列研究表明BAG蛋白家族在動物細胞程序化死亡中扮演了重要角色，而植物中也發現了該家族的類似功能［1］。

研究者以低溫脅迫野生型煙草2 h后，電泳結果顯示其葉片細胞DNA呈現出細胞凋亡所特有的DNA ladder狀條帶，TUNEL（TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling）檢測呈陽性，說明DNA發生斷裂，此外，在葉片細胞中發現了凋亡小體，這些現象都顯示在可見的表型出現之前，低溫誘導了細胞凋亡。相反，相同處理的低表達擬南芥AtBAG4基因的煙草葉片DNA未出現DNA ladder狀，細胞中也沒有發現TUNEL陽性細胞核及細胞凋亡相關的結構體［5］。以擬南芥AtBAG6轉化酵母細胞后發現了大量形狀異常的細胞核和碎片，TUNEL試驗也檢測到DNA鏈發生了斷裂，同時伴隨著細胞程序化死亡所引發的細胞皺縮、等離子體膜完整性喪失等形態特征。在動、植物中，活性氧（ROS，Reactive oxygen species）被認為是調控細胞程序化死亡的效應器，也是超敏反應引起細胞死亡的第二信使，在轉AtBAG6基因的酵母細胞中檢測到了活性氧的生成，而在轉該基因的擬南芥植株葉片細胞中出現了大量胼胝質和芳香族聚合物的積累，這與超敏反應的現象相吻合［23］。另外，高溫、低溫等內質網脅迫則引發AtBAG7突變體的超敏反應［8］。以上研究結果表明：當植株感受到外界刺激時，擬南芥BAG家族的不同成員會以不同的方式來激活或抑制程序化死亡。

在轉大豆GmBAG6基因的擬南芥和轉AtBAG4基因的水稻植株中，都發現了超敏反應的和程序化死亡現象［42-48］。此外，研究者以百里香醌（黑種草油的主要成分，能抑制動物和植物的細胞增殖并誘導程序化死亡。）處理番茄、大豆和小麥的種子和幼苗后，檢測到一系列BAG蛋白同系物的表達量明顯上調［54］。這些研究結果說明了BAG蛋白對程序化死亡的調控廣泛存在于植物界。

4 展 望

盡管BAG蛋白家族作為分子伴侶輔助因子在動物中的功能已被廣泛認識，與其互作的基因和蛋白不斷被發現，大量研究結果也證實該家族成員參與調控了各種逆境和疾病引發的細胞凋亡。然而，BAG蛋白家族在植物中的研究卻十分有限，近年來，針對擬南芥BAG蛋白的一系列轉基因實驗揭示了該家族在參與動、植物的逆境響應和程序化死亡之間具有一定的功能保守性，此外，研究者在探究動物BAG家族功能時發現該家族某些成員能與熱激轉錄因子（heat shock transcriptional factor，HSF）互作，而在擬南芥BAG基因的啟動子序列中也發現了多個結合HSF的作用元件HSE（heat-shock element），鑒于HSF在植物中廣泛的功能，BAG家族可能在植物的多種代謝通路中扮演著更為復雜多樣的角色。目前，關于BAG蛋白在植物細胞中的調控網絡仍所知甚少，在很多具有重要科研和經濟價值的植物中，涉及BAG蛋白家族的研究還停留在結構比對的層面上。擬南芥中已經建立了整個BAG家族的T-DNA插入突變體株系，更多的轉基因和體外互作實驗也會逐漸全面揭示BAG蛋白家族的功能特征和分子機制。

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（責任編輯：成 平）

The Structure and Functional Characteristics of Plant BAG Protein Fam ily

WEI Rui-m in1，XIE Ling-ling2，OUYANG Xian3，ZHANG Ya-li4，DAI Xiong-ze1，3，LIU Feng1，3
（1. College of Longping， Graduate School of Hunan University， Changsha 410125， PRC； 2. Institute of Watermelon and Melon， Hunan Academy of Agricultural Sciences， Changsha 410125， PRC； 3. Institute of Vegetable， Hunan Academy of Agricultural Sciences， Changsha 410125， PRC； 4. College of Pharmaceutical， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， PRC）

BAG protein fam ily is an evolutionarily conserved kind of co-chaperone from yeast to animals and p lants. The fam ily members can perform several of cellular functions including stress response， Growth， and programmed cell death. This review summarized the basic structure， molecular mechanisms and functional characteristics of BAG protein family combining the research progress in recent years.

plant； animal； BAG protein； Functional characteristic； review

Q71

A

1006-060X（2016）09-0115-06

10.16498/j.cnki.hnnykx.2016.09.031

2016-06-24

國家自然科學基金項目（31470105）；湖南省自然科學基金（2015JJ2089）

魏瑞敏（1991-），女，河南內黃縣人，碩士研究生，主要從事蔬菜轉基因研究。

戴雄澤，劉 峰