老年肝癌肝切除術后E-鈣黏蛋白、血管內皮生長因子、胰島素原生長因子Ⅱ、轉化生長因子β1水平對預后的評估價值

劉昭明　李　禎　許丙輝　劉　洋　齊雙玉　李恒力

(衡水市哈勵遜國際和平醫院，河北　衡水　053000)

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·外科與麻醉·

老年肝癌肝切除術后E-鈣黏蛋白、血管內皮生長因子、胰島素原生長因子Ⅱ、轉化生長因子β1水平對預后的評估價值

劉昭明李禎許丙輝劉洋齊雙玉李恒力

(衡水市哈勵遜國際和平醫院，河北衡水053000)

目的探討老年肝癌肝切除術后E-鈣黏蛋白(EC)、血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素原生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)、轉化生長因子β1(TGF-β1)對預后的評估價值。方法選取行肝切除的老年肝癌患者78例為肝癌組，30例同期老年體檢查體者為健康組。采用ELISA法檢測健康組入選次日以及肝癌組術前、術后7、14、28 d的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平。采用Kaplan-Meier生存曲線分析肝癌組隨訪3年的生存情況，比較肝癌組不同預后情況患者圍術期血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平，采用Spearman法分析老年肝癌肝切除圍術期EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平與其預后的關系，并采用受試者操作特性曲線(ROC)分析老年肝癌肝切除術后血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平單獨和聯合評估其預后的價值。結果與健康組比較，肝癌組圍術期血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平均升高；與術前比較，肝癌組術后7 d、14 d和28 d的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平均降低(P<0.05)。肝癌組3年生存率為84.62%，且肝癌組存活患者圍術期血清EC、VEGF、IGF-Ⅱ、TGF-β1水平合并均低于死亡患者(P<0.05)。Spearman法分析結果顯示，老年肝癌肝切除圍術期EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平與其3年生存率均呈負相關(r=-0.768，-0.779，-0.841，-0.855，P<0.05)。ROC分析結果顯示，老年肝癌肝切除術后7 d、14 d和28 d的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平聯合評估其預后的價值均良好，其中以肝切除術后14 d的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平聯合評估其預后的價值最佳。結論老年肝癌肝切除術后的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平對預后的評估價值良好，其中以肝切除術后14d的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平聯合評估其預后的價值最佳，老年肝癌肝切除術后14d的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1可能作為其預后評估的參考指標。

肝癌術后；E-鈣黏蛋白；血管內皮生長因子；胰島素原生長因子Ⅱ；轉化生長因子β1

手術治療是肝癌首選治療方法之一〔1〕。然而，肝癌手術治療的創傷可造成機體免疫力下降，加之老年機體功能減退，老年肝癌術后極易發生轉移和復發。肝癌的發生發展受多種因子的影響，其中血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素原生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)、轉化生長因子β1(TGF-β1)等均已被證實與肝癌密切相關〔2，3〕。E-鈣黏蛋白(EC)是與多種惡性腫瘤密切相關的因子〔4〕。本研究擬分析老年肝癌患者圍術期血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平與其預后的關系及其在預后評估中的價值。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月1日至2013年3月31日于我院進行肝切除的老年原發性肝癌患者78例為肝癌組，患者均經術后病理檢查確診，均為首次發病，且術前未經抗癌治療，圍術期無死亡，未合并其他可威脅患者生存預后的嚴重病癥。其中肝細胞肝癌51例，Ⅱa期32例，Ⅱb期16例，Ⅲa期3例，術前Child-Pugh A級44例，B級6例，C級1例；膽管細胞肝癌27例，Ⅱa期21例，Ⅱb期5例，Ⅲa期1例，術前Child-Pugh A級23例，B級4例，C級0例。另選取 30例同期老年體檢者為健康組。肝癌組〔男58例，女20例；年齡(55.85±7.96)歲；體質量指數(BMI)(22.36±2.65)kg/m2〕和健康組〔男21例，女9例，年齡(55.42±8.68)歲，BMI(22.33±2.43)kg/m2〕性別、年齡、BMI等比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法患者均常規行肝切除治療，規則性肝切除35例，局限性肝切除43例，術后均隨訪3年，期間無患者失訪，隨訪率100.00%(78/78)。

1.3檢測方法分別于健康組入選次日以及肝癌組術前、術后7、14、28 d抽取空腹靜脈血5 ml，置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中并在高速離心機上3 500 r/min離心5 min，取上層血清分裝于1 ml的冷凍管中，-20℃冷藏待測。檢測前0.5 h取出，所有取樣的標本均在取樣后24 h內完成所有相關檢測。采用酶聯免疫(ELISA)法檢測血清EC、VEGF、IGF-Ⅱ、TGF-β1水平，采用瑞士Tecan Infinite F50酶標儀及其配套試劑盒，檢測由同一經驗豐富的檢驗科醫師嚴格按照儀器與試劑盒說明書的要求進行。統計肝癌組隨訪3年的生存情況并計算其3年生存率。

1.4統計學方法應用SPSS19.0軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，多組計量資料比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用q檢驗，兩組計量資料比較采用t檢驗，采用Spearman法分析老年肝癌肝切除圍術期EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平與其預后的關系，并采用受試者操作特性曲線(ROC)分析老年肝癌肝切除術后血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平單獨和聯合評估其預后的價值。

2　結　果

2.1肝癌組和健康組血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平比較與健康組比較，肝癌組圍術期血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平均升高；與術前比較，肝癌組術后7、14、28 d的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平均降低(P<0.05)。見表1。

2.2肝癌組預后情況分析肝癌組隨訪3年死亡患者12例，存活66例，3年生存率為84.62%(66/78)，其預后情況較差，急需改善。

2.3肝癌組不同預后患者圍術期血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平比較肝癌組存活者圍術期血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平均低于死亡患者(P<0.05)。見表2。

2.4老年肝癌肝切除圍術期EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平與其預后的關系Spearman法分析結果顯示，老年肝癌肝切除隨訪3年期間死亡患者的圍術期EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平均高于存活患者，老年肝癌肝切除圍術期EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平與其3年生存率均呈負相關(r=-0.768，-0.779，-0.841，-0.855，P<0.05)。

2.5老年肝癌肝切除術后血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平聯合評估預后的ROC分析老年肝癌肝切除術后7、14、28 d的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平聯合評估其預后的價值均良好，其中以肝切除術后14 d的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平聯合評估其預后的價值最佳。見表3，圖1。

表1　肝癌組和健康組血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平比較

與同組術前比較:1)P<0.05；與肝癌組比較：2)P<0.05

表2　肝癌組不同預后情況患者圍術期血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平比較

表3　老年肝癌患者肝切除圍術期血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平聯合評估預后的價值(%)

圖1　老年肝癌肝切除術后7、14、28 d血清EC、VEGF、IGF-Ⅱ、TGF-β1水平聯合評估其預后價值的ROC

3　討　論

肝癌在老年人群中的發病率較高，而老年人群本身機體免疫功能的減退加重了其治療困難〔5〕。手術是肝癌的首選治療方法，可快速有效地切除病灶，然而其手術創傷可引發機體免疫功能下降，術后極易出現復發以及轉移，加重病情，造成不良預后〔6〕。已有研究表明，VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1等與肝癌的發生發展密切相關〔7〕。EC亦被證實在肝癌中具有重要作用。因此，EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平均與肝癌密切相關，可能用于其病情和預后的評估。與其他多種惡性腫瘤一樣，肝癌的發生發展受多種因子的影響，聯合檢測血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平等多種因子的水平可能更好地對其病情和預后進行評估。

老年肝癌肝切除患者血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平隨著治療時間的進行以及患者病情的變化而變化，提示EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1均參與肝癌的發展，可以用于病情和預后評估。老年肝癌肝切除患者術后3年生存率不足85%，急需改善。老年肝癌肝切除患者圍術期血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平與其預后負相關。更進一步的ROC分析結果顯示，老年肝癌肝切除術后血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1水平聯合評估其預后的價值均良好，其中以肝切除術后14 d的預測價值最佳，其機制可能是EC作為抑癌因子〔8〕，在肝癌惡性腫瘤中高水平提示患者病情進展、病情嚴重和不良預后風險；VEGF具有促進腫瘤血管生成、腫瘤侵襲和轉移作用〔9〕，因此其在肝癌中的高水平提示腫瘤血管生成較多，且極易發生侵襲和轉移，提示不良預后風險；IGF-Ⅱ通過細胞增殖調控作用促進細胞惡性病變〔10〕，在肝癌中的高水平提示腫瘤惡性程度高，治療困難，預后差；TGF-β1高水平可促進肝細胞過度增殖分化和癌變〔11〕，在肝癌中的高水平提示肝癌的生長迅速，病情難以控制，有不良預后風險。聯合檢測老年肝癌肝切除術后14 d的血清EC、VEGF、 IGF-Ⅱ、TGF-β1 水平有利于早期了解其不良預后風險，積極采取措施進行干預從而改善其預后。

1江娜，程帆.老年結腸癌患者血清胃泌素表達及臨床意義〔J〕.中國老年學雜志，2013；33(17)：4291-2.

2王智霞，喬玉春.IGF-Ⅱ與VEGF在肝癌組織中的表達及相關性研究〔J〕.河北醫藥，2012；34(12)：1773-5.

3張志強，賀杰峰，張瑜，等.大鼠實驗性肝癌組織中Treg細胞與TGF-β1、IL-10水平的相關性分析〔J〕.中華普通外科雜志，2014；29(5)：382-4.

4邢榮春，鄭軍，陳平，等.鈣黏蛋白與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療肝細胞癌敏感性的相關性〔J〕.第二軍醫大學學報，2014；35(8)：915-9.

5蔡云峰，蘇樹英，甄作均，等.肝癌組織c-met表達與肝癌術后預后的關系〔J〕.中國普通外科雜志，2013；22(12)：1580-4.

6任貴軍，滕亮，曹經琳，等.老年肝移植受者圍手術期處理12例〔J〕.中華器官移植雜志，2013；34(12)：716-9.

7張愛英，劉秀紅，張永宏，等.肝癌血清標志物研究進展〔J〕.現代生物醫學進展，2014；14(25)：4981-3.

8陳徐艱，沈亦鈺，王兢，等.異黏蛋白、上皮鈣黏蛋白、β鏈蛋白在肝細胞癌中的表達及預后研究〔J〕.中華肝膽外科雜志，2013；19(8)：597-600.

9管清龍，紀衛政，任偉新，等.肝癌介入治療后血清缺氧誘導因子和血管內皮生長因子含量變化對預后的影響〔J〕.介入放射學雜志，2014；23(2)：142-6.

10湯紹輝，吳勝蘭，王曠靖，等.hAFP及hTERT雙啟動子調控的針對人IGF-Ⅱ基因的siRNA特異性抑制人肝癌細胞生長〔J〕.中國病理生理雜志，2013；29(8)：1422-7.

11王攀，謝敖文，范欽橋，等.miR-139-5p靶向轉化生長因子-β1抑制肝癌細胞侵襲轉移的機制〔J〕.中華肝膽外科雜志，2016；22(1)：17-23.

〔2015-11-29修回〕

(編輯袁左鳴)

劉昭明(1981-)，男，主治醫師，主要從事肝膽外科研究。

R735

A

1005-9202(2016)16-4010-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.066