細胞因子誘導的殺傷細胞治療老年腫瘤患者的安全性及有效性

王　嶸　易　敏　楊世榮　柴麗霞　肖菊香

(青海省第五人民醫院，青海　西寧　810007)

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細胞因子誘導的殺傷細胞治療老年腫瘤患者的安全性及有效性

王嶸易敏楊世榮柴麗霞肖菊香1

(青海省第五人民醫院，青海西寧810007)

目的探討細胞因子誘導的殺傷(CIK)細胞治療惡性腫瘤的安全性和有效性。方法選取老年腫瘤患者143例，CIK細胞治療4個療程，隨訪觀察療效、生活質量、免疫功能的變化。結果近期療效有效率為62.24%?；颊逰PS評分在治療前為(37.8±10.2)分，治療后為(53.4±9.9)分。治療后CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細胞亞群比例均顯著升高(P<0.05)，CD3+CD4+細胞亞群變化無顯著差異。143例患者中有10例(6.99%)發生不良反應，主要為發熱。結論CIK細胞治療為中晚期惡性腫瘤患者提供了新的治療方法，并且在改善患者生活質量方面具有其他療法無法比擬的優勢。

惡性腫瘤；CIK細胞治療；臨床療效

目前針對腫瘤的治療手段主要為手術、放化療及靶向治療，但是傳統治療手段之后的轉移和復發極大地制約了腫瘤的臨床治療效果。在此背景下，細胞治療因能夠有效控制腫瘤生長、提高患者生活質量、實現患者帶瘤存活，在腫瘤患者，尤其是晚期腫瘤患者的治療中越來越受到重視。細胞因子誘導的殺傷(CIK)細胞，可以通過非特異的方式殺傷腫瘤細胞，并清除腫瘤患者體內殘留的微小病灶〔1，2〕，在多種腫瘤的治療中得到了廣泛地驗證。本中心自2015年開始應用CIK細胞治療中晚期腫瘤患者，本文擬分析其安全性及有效性。

1　材料和方法

1.1研究對象本研究收集2015年1月至2016年3月青海省腫瘤醫院收治的老年腫瘤患者143例，均為中晚期腫瘤患者，男100例，女43例，平均年齡74.10歲。其中肺癌39例，肝癌及胃癌各11例，食管癌及結腸癌各10例，胰腺癌9例，淋巴瘤及腎癌各8例，宮頸癌7例，惡性黑色素瘤6例，卵巢癌4例，膽囊癌3例，胸腺癌、喉癌、膀胱癌，神經母細胞瘤及乳腺癌各2例，其他類型腫瘤患者7例。所有患者均經病理診斷確診并自愿接受CIK細胞治療。本研究內容經醫院倫理委員后審核通過并與患者簽訂知情同意書。患者在接受CIK細胞治療前采集血樣進行免疫細胞功能分析及常規生理生化指標檢測；在細胞回輸過程中進行心電及體溫檢測；并于細胞回輸后2 w采集血液樣本進行各項實驗室指標檢測。

1.2儀器試劑熒光素標記的流式細胞術分析抗體PE-CD56、Percp-Cy5.5-CD4、FITC-CD3e、APC-CD8a采購于美國BD公司。淋巴細胞表型使用美國BD公司FACS Calibur儀器分析，流式數據由Flowjo 7.6.1軟件分析處理。

1.3CIK細胞制備及回輸流程CIK細胞培養及回輸由英普樂孚生物技術(上海)有限公司負責?；颊呓浹毎麊尾蓹C采集外周血單核細胞，并按CIK細胞誘導方式體外培養14 d后獲得CIK細胞。

1.4療效評價近期療效評價參照WHO標準〔3〕分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總病例數×100%。生活質量改善評定標準：顯效為KPS評分提高20分以上；有效為KPS評分提高10分以上；無效為KPS評分提高10分以下或降低。有效率(RR)=(顯效例數+有效例數)/總病例數×100%。療效評價于全部細胞回輸完成1個月后進行。

1.5統計學方法采用SPSS12.0軟件行t或χ2檢驗。

2　結　果

2.1療效分析共計143例患者接受CIK治療，其中CR 21例(14.69%)，PR 68例(47.55%)，SD 49例(34.27%)，PD 5例(3.50%)；近期療效有效率為62.24%?；颊咦允鍪秤黾?8例(26.57%)，睡眠質量提高60例(41.96%)，乏力癥狀改善88例(61.54%)?；颊逰PS評分在治療前為(37.8±10.2)分，中位得分43分；治療后平均得分(53.4±9.9)分，中位得分56分。

2.2不良反應分析143例接受CIK治療的患者中僅有10例(6.99%)發生不良反應主要為發熱，其中5例體溫超過38.8℃，予物理降溫或藥物治療后情況均有好轉。其他不良反應癥狀包括寒戰(5.59%)，乏力(1.40%)，胸悶(0.70%)等，多數不良反應可在細胞回輸后1～2 d內自行緩解。

2.3外周血免疫細胞表型變化CIK細胞回輸4 w后CD3+，CD3+CD8+，CD3+CD56+細胞亞群比例均顯著升高；CD3+CD4+細胞亞群變化無顯著差異，見表1。

表1　CIK細胞回輸前后免疫細胞表型變化

3　討　論

CIK細胞是由患者外周血單核細胞在體外經CD3抗體激活及高IL-2水平培養條件下分化得到的一群異質化細胞，其中行使主要腫瘤殺傷功能的是CD3+CD56+細胞亞群，約占全體CIK細胞總數的約30%。CIK細胞中CD3+CD56+細胞亞群所占比例與其臨床療效之間呈正相關〔4，5〕。同時機制研究顯示CIK細胞殺傷腫瘤細胞是以一種MHC非依賴的方式進行的〔6〕，這使得CIK細胞殺傷腫瘤具有非特異性，極大拓展了CIK細胞回輸的臨床適應證。本研究顯示CIK細胞療法在中晚期腫瘤患者中的效果顯著。此外，接受CIK細胞治療的患者普遍自訴睡眠，食欲等明顯好轉，體力增強或化療引起的不適癥狀減輕；患者的KPS評分也顯著增加。與此同時，我們還發現回輸后患者體內CD3+T細胞亞群及CD3+CD56+細胞亞群數量均顯著提高。值得注意的是，該檢測是在患者回輸細胞后1個月進行的，暗示回輸的CIK細胞可以在體內維持較長時間的生理功能或具有一定的免疫調理作用。因此，CIK細胞治療在改善腫瘤患者生活質量及改善放化療臨床治療效果方面具有其他治療策略無法比擬的優勢〔7，8〕。根據本中心臨床觀察，引起患者不良反應的首要風險因素是微生物污染。嚴格控制細胞培養流程并按規范進行微生物檢測對于防范回輸不良反應意義重大。其次，細胞培養體系中殘留的IL-2也可引起患者體溫升高。除此以外，患者自身的狀態及化療策略也可能與回輸后的不良反應存在一定關系，但仍需更多臨床觀測數據支持。綜上，CIK細胞治療技術為中晚期惡性腫瘤患者提供了新的治療手段，但是對于CIK細胞回輸的臨床效率評估尚缺少大樣本的臨床對照試驗證明。

1Parkin DM，Bray FI，Devesa SS.Cancer burden in the year 2000.The global picture〔J〕.Eur J Cancer，2001；37(8)：4.

2郝建峰，田敏，夏禾愛，等.自體CIK細胞過繼免疫治療惡性腫瘤的臨床實驗研究〔J〕.實用醫技雜志，2004；11(8B)：1540-2.

3莫晨，黃燕蘋，吳小娥，等.DC-CIK細胞聯合化療治療晚期消化道腫瘤的臨床療效〔J〕.現代腫瘤醫學，2011；19(3)：479-83.

4王浩，蘇文，毛光華，等.DC-CIK 過繼免疫治療聯合化療對食管癌患者 T 細胞亞群的影響〔J〕.當代醫學，2014；21(28)：1-3.

5李新靈，王志爽，邵曉楓，等.CIK細胞體外誘導培養及對不同腫瘤細胞株的細胞毒作用〔J〕.天津醫藥，2013；8(41)：759-62.

6黃建云，鄧暉，高小華，等.健康人和腫瘤患者CIK細胞的生物學特 性比較〔J〕.世界腫瘤雜志，2010；9(1)：8-12.

7郝希山，任秀寶.實體腫瘤細胞免疫治療〔M〕.北京：人民衛生出版 社，2010：3.

8楊鐵明，王建.腫瘤的CIK細胞過繼性免疫治療臨床研究〔J〕.臨床研究，2011；9(12)：62-3.

〔2016-04-12修回〕

(編輯李相軍)

肖菊香(1962-)，女，主任醫師，教授，碩士生導師，主要從事腫瘤內科治療及研究。

王嶸(1975-)，男，副主任醫師，主要從事腫瘤內科治療及研究。

R730.51

A

1005-9202(2016)16-3990-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.055

1西安交通大學第一醫院