新輔助化療聯合術后同步放化療治療Ⅲ期胃癌的療效分析*

崔勇張榮香王福立魏本尊張建東

·臨床研究與應用·

新輔助化療聯合術后同步放化療治療Ⅲ期胃癌的療效分析*

崔勇①張榮香②王福立③魏本尊④張建東⑤

目的：探討XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案新輔助化療聯合術后同步放化療治療Ⅲ期進展期胃癌的臨床療效。方法：選取壽光市人民醫院、淄博市中心醫院和山東大學附屬千佛山醫院自2010年1月至2013年1月收治的Ⅲ期進展期胃癌患者55例，隨機分為治療組（28例）和對照組（27例）。治療組給予XELOX方案新輔助化療，然后行手術，術后給予三維適形放療同步XELOX方案化療；對照組先行手術，術后給予同步放化療。結果：治療組新輔助化療后客觀有效率為75%。治療組腫瘤切除率為92.9%，明顯高于對照組的81.5%（P=0.049）。治療組腫瘤根治性切除率為71.4%，明顯高于對照組的44.4%（P=0.043）。治療組淋巴結轉移率為48.2%，明顯低于對照組的60.2%（P=0.006）。治療組有1例患者術后病理腫瘤完全消退，9例消退良好，7例中度消退。治療組和對照組的1、2、3年生存率分別為88.9%vs.69.2%、66.7%vs.46.2%、59.3%vs.38.5%，兩組比較差異均具有統計學意義（P=0.037、P=0.045、P=0.049）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：XELOX方案新輔助化療聯合術后同步放化療可以提高Ⅲ期進展期胃癌患者的腫瘤根治性切除率和術后遠期生存率，降低淋巴結轉移率。

胃癌 新輔助化療 放射治療 奧沙利鉑 卡培他濱

Department of Oncology，Shouguang People's Hospital，Shouguang 262700，China；2Department of Out-patient，Shouguang People's Hospital，Shouguang 262700，China；3Department of Oncology，Zibo Central Hospital，Zibo 255000，China；4Department of General Surgery，Zibo Central Hospital，Zibo 255000，China；5Department of Radiation Oncology，Qianfoshan Hospital of Shandong University，Ji'nan 250014，China

This work was supported by Science and Technology Development Project of Weifang of Shandong，P.R.China（No.2014WS107）

AbstractObjective:To investigate the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy with XELOX（oxaliplatin+capecitabine）regimen combined with postoperative adjuvant concurrent radiotherapy and chemotherapy for stage III advanced gastric cancer.Methods:A total of 55 patients with stage III advanced gastric cancer from Shouguang People's Hospital，Zibo Central Hospital，and Shandong Qianfoshan Hospital of Shandong University were enrolled in this study.The patients were randomly divided into the treatment group and the control group.In the treatment group，28 patients were treated with neoadjuvant chemotherapy with XELOX regimen，underwent surgery，and then received postoperative adjuvant three-dimensional conformal radiotherapy synchronous XELOX regimen.In the control group，27 cases underwent surgery in advance，and received radiotherapy synchronous XELOX regimen.Results:The objective response rate of the treatment group was 75%.The tumor resection rate was 92.9%，which was significantly higher than that of the control group at 81.5%（P=0.049）.The tumor radical resection rates in the treatment and control groups were 71.4%and 44.4%，respectively，which are significantly different（P=0.043）.The lymph node metastasis in the treatment group was 48.2%，which was significantly lower than that of the control group at 60.2%（P=0.006）.In the treatment group，one case achieved pathologic complete tumor regression，9 cases were of good tumor regression，and 7 cases were of moderate tumor regression.The 1-year，2-year，and 3-year survival rates of the treatment and control groups were 88.9%vs.69.2%，66.7%vs.46.2%，and 59.3%vs.38.5%，respectively，which are significantly different（P=0.037，P=0.045，and P=0.049）.The results showed no significant difference of incidence of toxicity in the two groups（P＞0.05）.Conclusion:Neoadjuvant chemotherapy with XELOX regimen combined with postoperative adjuvant concurrent chemoradiotherapy for stage III advanced gastric cancer can improve the radical resection rate and long-term postoperative survival rate of patients，as well as reduce the rate of lymph node metastasis.

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀隱匿，不易發現，癥狀明顯則屬進展期，且大多為Ⅲ期，即使擴大切除和淋巴結清掃范圍，術后仍有較高的局部復發率［1］。研究表明新輔助化療可以提高進展期胃癌患者的手術切除率和生存率［2］。美國一項INT0116研究認為術后輔助放化療對胃癌患者具有生存獲益［3］。一項Meta分析研究發現，新輔助化療+手術+術后化療與單純手術相比，能有效提高進展期胃癌的總生存率［4］。因此，本研究觀察XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案新輔助化療聯合術后同步放化療治療Ⅲ期進展期胃癌，取得良好的臨床療效。

1 材料與方法

1.1病例資料

選取壽光市人民醫院（29例）、淄博市中心醫院（13例）和山東大學附屬千佛山醫院（13例）自2010年1月至2013年1月收治的Ⅲ期進展期胃癌患者55例，年齡為34～72歲，中位年齡（62.4±5.9）歲。

1.1.1入組標準1）所有患者經胃鏡活檢病理確診為胃癌；2）根據螺旋CT、電子胃鏡及超聲內鏡對入組患者進行臨床分期，根據美國腫瘤研究聯合委員會（AJCC）制定的第7版癌癥分期標準判定所有入組患者為Ⅲ期；3）KPS評分≥70分，預計生存期＞半年；4）均為初治患者，之前未接受放療和（或）化療；5）治療前心電圖正常，白細胞＞3.5×109/L，中性粒細胞＞1.5× 109/L，血小板＞100×109/L，肝、腎功能正常；6）無手術、放療和化療禁忌癥；7）患者簽署治療知情同意書，且治療方案經壽光市人民醫院、淄博市中心醫院和山東大學附屬千佛山醫院倫理委員會批準同意。

1.1.2排除標準1）臨床分期不明確，或分期明確但不屬于Ⅲ期；2）存在心臟及肝、腎功能嚴重障礙；3）化驗檢查不符合化療要求；4）妊娠期或哺乳期婦女；5）患有精神疾病，對方案的理解和治療依從性有影響者。

1.2方法

本研究采用前瞻性、多中心臨床試驗方法，由上述3家醫院協同完成。應用隨機數字表法將55例患者隨機分入治療組（28例）和對照組（27例），治療組術前給予XELOX方案新輔助化療，然后行手術，術后給予三維適形放療同步XELOX方案化療；對照組先行手術治療，術后給予三維適形放療同步XELOX方案化療。

1.2.1手術方式根據影像學檢查結果及術中探查情況對于可切除的腫瘤位于U區（胃上部）時行近端胃大部切除，空腸間置術；腫瘤位于M區（胃中部）時行全胃切除，食管空腸Roux-en-Y吻合；腫瘤位于L區（胃下部）時行遠端胃大部切除術，畢Ⅱ式胃腸吻合+Braun's吻合。手術時常規進行D2淋巴結清掃。對于不可切除的腫瘤根據術中情況可行胃空腸吻合術、空腸造瘺術或單純探查術等。

1.2.2化療方法XELOX方案具體為：奧沙利鉑130 mg/m2，第1 d靜滴，21 d為1個周期。卡培他濱1 250 mg/m2，口服，2次/d，連服2周，21 d為1個周期。治療組先行新輔助化療2個周期，術后在放療過程中同步化療2個周期，放療結束后再化療2個周期。對照組術后在放療過程中同步化療2個周期，放療結束后再化療4個周期。

1.2.3放療方法采用Varian 21EX直線加速器進行三維適形放射治療。患者先行模擬定位，然后以治療體位在螺旋CT下行增強掃描，掃描層厚5 mm，在強化CT上勾畫靶區及危及器官，CTV（臨床靶體積）包括的區域主要是瘤床、吻合口、殘端以及區域淋巴結引流區。CTV外擴1.0 cm為PTV（計劃靶體積）。通過劑量體積直方圖（DVH）進行優化，周邊器官如肝臟、殘胃、小腸、結腸、雙腎、脊髓和心臟均在可耐受劑量之內。采用6 M V X線，4野盒式共面技術進行照射，1.8～2.0 Gy/次，5次/周，總劑量DT 45～50 Gy。

1.2.4評價標準觀察患者接受新輔助化療的近期療效、手術切除率、淋巴結轉移率、腫瘤消退程度、術后并發癥、遠期生存率及不良反應。患者接受2個周期新輔助化療后評價療效，如臨床有效或穩定，則行手術治療；如疾病進展，則根據腫瘤是否有可根治切除的可能性來選擇手術方式。患者治療結束后第1年每3個月，第2年每4個月，第3年每半年復查一次胃鏡、腹部CT或MRI、胸部CT和顱腦CT/MRI。

近期療效按照RECIST標準判定［5］：完全緩解（complete remission，CR）：全部病灶消失，維持4周以上；部分緩解（partial remission，PR）：縮小至少30%，維持4周以上；穩定（stable disease，SD）：介于PR和進展（progression，PD）之間；PD：病灶增加超過20%或出現新病灶。客觀有效率（objective response rate，RR）=CR+PR。

腫瘤消退程度（tumor regression grade，TRG）是指腫瘤組織標本對放化療的反應程度。釆用Dworak分級標準［6］將TRG分為5級，即TRG0（腫瘤無消退）、TRG1（腫瘤輕度消退）、TRG2（腫瘤中度消退）、TRG3（腫瘤消退良好）、TRG4（腫瘤完全消退），其中TRG4即為病理完全緩解（pCR）。

術后并發癥按照Clavien-Dindo分級法［7］分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲa級、Ⅲb級、Ⅳa級、Ⅳb級及Ⅴ級。

總生存期（overall survival，OS）的計算為自治療結束開始至死亡或末次隨訪日止。

按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準［8］（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）3.0版標準評價不良反應。

1.3統計學方法

采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，率和構成比的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料比較

治療組和對照組患者的性別、年齡、KPS評分、病理類型、腫瘤位置及臨床分期等一般資料經統計學比較差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1　兩組患者一般資料比較Table 1Comparison of patients'general information between the two groups

2.2近期療效

治療組新輔助化療2周期后評價療效，其中CR 7.1%（2例），PR 67.9%（19例），SD 21.4%（6例），PD 3.6%（1例），RR為75%（21/28）。

2.3手術切除率和淋巴結轉移率比較

治療組的腫瘤切除率為92.9%，對照組為81.5%，兩組比較差異具有統計學意義（P=0.049）。治療組的腫瘤根治性切除率為71.4%，對照組為44.4%，兩組比較差異具有統計學意義（P=0.043）。治療組患者共切除301個淋巴結，淋巴結轉移率為48.2%（145/301）；對照組共切除231個淋巴結，淋巴結轉移率為60.2%（139/231），兩組比較差異具有統計學意義（P=0.006，表2）。

表2　兩組患者手術切除率比較n（%）Table 2Comparison of patients'surgical resection rate between the two groupsn（%）

2.4腫瘤消退分級

治療組28例患者新輔助化療后腫瘤消退分級：TRG4為1例（3.6%）、TRG3為9例（32.1%）、TRG2為7例（25.0%）、TRG1為7例（25.0%）、TRG0為4例（14.3%）。

2.5術后并發癥

治療組和對照組的術后并發癥主要為殘胃無力、吻合口瘺、吻合口出血、吻合口狹窄、腸梗阻、切口感染和腹腔感染。治療組和對照組并發癥總發生率分別為17.9%和14.8%，兩組比較差異無統計學意義（P=0.760，表3）。按照Clavien-Dindo分級法兩組并發癥均為Ⅰ級和Ⅱ級，給予藥物及對癥治療后均好轉，未發生Ⅲa級、Ⅲb級、Ⅳa級、Ⅳb級及Ⅴ級并發癥。

表3　兩組患者術后并發癥發生率的比較n（%）Table 3Comparison of incidence of postoperative complications between the two groupsn（%）

2.6生存分析

隨訪截至2016年1月30日，所有患者均隨訪3年，治療組和對照組各失訪1例，隨訪率為96.4%，其中失訪的2例患者均為剖腹探查患者，術后未行同步放化療。治療組和對照組的1、2、3年生存率分別為88.9%vs.69.2%、66.7%vs.46.2%、59.3%vs.38.5%，兩組比較差異均具有統計學意義（P＜0.05，表4）。

表4　兩組患者生存率比較n（%）Table 4Comparison of overall survival between the two groupsn（%）

2.7不良反應

治療組和對照組的不良反應主要表現為骨髓抑制（白細胞下降、血小板下降和貧血），胃腸道反應（惡心、嘔吐）、肝功損傷和粘膜炎。治療組和對照組的不良反應發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），所有不良反應經對癥治療后均好轉，未出現治療相關性死亡（表5）。

表5　兩組患者不良反應發生率比較Table 5Comparison of the incidence of side effects between the two groups

3 討論

胃癌的惡性程度高，侵襲力強，手術切除（R0切除）是目前治療進展期胃癌最有效的方法。但胃癌術后生存率低，5年生存率不到50%，主要原因是胃癌術后有較高的局部復發率和遠處轉移率［9-10］。因此，臨床上認為Ⅲ期進展期胃癌提高R0切除率同時術后進行必要的放療和（或）化療是降低局部復發率和遠處轉移率的關鍵。

新輔助化療也稱術前化療，與術后化療比較主要優勢為：1）可以使病灶縮小或消失，提高胃癌R0切除率；2）可以使轉移淋巴結玻璃樣變和纖維化，減少淋巴結轉移；3）減少術中播散，消除潛在的微轉移灶，降低術后轉移復發的可能；4）有利于評估胃癌對化療的反應，為術后選擇化療方案提供依據［11-12］。全球第1個胃癌新輔助化療Ⅲ期臨床試驗是2005年美國臨床腫瘤學會（ASCO）提出的MAGIC方案［13］，該方案將患者隨機分為1、2兩個組，1組行ECF（表阿霉素+順鉑+5-FU）方案術前化療，然后行手術，術后行化療；2組單用手術治療。結果顯示，1組術后病理分期和淋巴結陽性率明顯低于2組；1組R0切除率為79%明顯高于2組的69%；1組的OS為23個月，明顯高于2組的18個月（P=0.009）。郭繼紅等［14］觀察XELOX方案新輔助化療治療進展期胃癌近期療效，總有效率為57.8%。上述研究證實新輔助化療在胃癌治療中的重要作用。

胃癌術后再如何進行治療亦是研究的熱點。王鑫等［15］研究發現胃癌根治術后、＞D1淋巴結清掃且接受術后化療者局部區域復發為主要失敗原因，建議對高危患者行術后同期放化療。韓剛等［16］研究發現進展期胃癌術后放療同步XELOX方案化療安全有效，可明顯提高療效和術后生存率。美國已將術后放療聯合化療作為胃癌的標準治療方法［17］。

同步放化療中如何選擇合適的化療方案也是治療成敗的關鍵。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）對于局部晚期胃癌根治術后推薦的治療方式為45～50.4 Gy放療+氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）為基礎的同步放化療（Ⅰ類證據）［18］。但是5-FU半衰期短，對于耐藥和復發的患者，該藥療效差，直接影響治療效果。奧沙利鉑是第3代鉑類，與順鉑相比抑制DNA作用更強，骨髓抑制作用輕，多項動物實驗表明奧沙利鉑可上調腫瘤組織內胸苷磷酸化酶（TP）的表達，從而增加卡培他濱的抗腫瘤效應，故兩藥具有協同抗腫瘤作用［19］。

目前應用XELOX方案新輔助化療，且術后給予放療同步XELOX方案化療治療Ⅲ期進展期胃癌的臨床研究較少。本研究中治療組經過新輔助化療后有2例患者達到CR，19例達到PR，RR為75%。故新輔助化療后部分病灶已經緩解，因此新輔助化療提高腫瘤切除率和根治性切除率，且減少淋巴結轉移率，這與Cunningham等［13］結果類似。同時，本研究通過新輔助化療的療效評估為術后選擇化療方案提供依據。經術后病理結果分析，即治療組有1例患者術后病理為TGR4、9例為TRG3、7例為TRG2，從病理角度說明新輔助化療具有使腫瘤病灶玻璃樣變和纖維化的作用，這與Samalin等［11］、Okabe等［12］的研究結果一致。就安全性而言，本研究發現新輔助化療沒有增加手術后的并發癥。就術后同步放化療而言，本研究發現胃癌術后同步放化療安全有效，這與韓剛等［16］研究結果類似，雖然治療組的不良反應發生率略高于對照組，但兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

本研究結果表明新輔助化療可以提高胃癌R0切除率及術后pCR率，且新輔助化療聯合術后同步放化療安全有效，可以明顯提高患者的遠期生存率。由此可見，XELOX方案新輔助化療聯合術后同步放化療是治療Ⅲ進展期胃癌的有效手段。

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（2016-04-06收稿）

（2016-08-28修回）

（編輯：武斌校對：孫喜佳）

Efficacy of neoadjuvant chemotherapy combined with postoperative adjuvant concurrent radiotherapy and chemotherapy for stageⅢadvanced gastric cancer

Yong CUI1，Rongxiang ZHANG2，Fuli WANG3，Benzun WEI4，Jiandong ZHANG5

Fuli WANG；E-mail:187197905@qq.com

gastric neoplasm，neoadjuvant chemotherapy，radiation therapy，oxaliplatin，capecitabine

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.17.389

①壽光市人民醫院腫瘤科（山東省壽光市262700）；②門診部；③淄博市中心醫院腫瘤科；④淄博市中心醫院普外科；⑤山東大學附屬千佛山醫院放療科

*本文課題受山東省濰坊市科學技術發展計劃項目（編號：2014WS107）資助

王福立187197905@qq.com

崔勇專業方向為胃腸道腫瘤的化療、放療及靶向治療。

E-mail：891742192@qq.com