烏梅消食顆粒治療潰瘍性結腸炎合并缺鐵性貧血的臨床效果

周振環　郎立新　劉　震　呂春穎　范　華　劉西贊　楊淑蓮.中國血液病中西醫結合診療中心廊坊市中醫醫院血液科，河北廊坊065000；.中國血液病中西醫結合診療中心廊坊市中醫醫院外科，河北廊坊065000

烏梅消食顆粒治療潰瘍性結腸炎合并缺鐵性貧血的臨床效果

周振環1郎立新1劉震2呂春穎1范華1劉西贊1楊淑蓮2
1.中國血液病中西醫結合診療中心廊坊市中醫醫院血液科，河北廊坊065000；2.中國血液病中西醫結合診療中心廊坊市中醫醫院外科，河北廊坊065000

目的觀察烏梅消食顆粒聯合鐵劑對潰瘍性結腸炎（UC）合并缺鐵性貧血（IDA）的臨床療效。方法入組病例來自于廊坊市中醫醫院2014年3月～2015年2月收治的128例UC合并IDA患者，入組病例進行隨機分組，采用隨機、雙盲、安慰劑對照的實驗設計，治療組64例，采用烏梅消食顆粒和鐵劑聯合治療，對照組64例，采用鐵劑加安慰劑治療。共有55例（86%）治療組患者及53例（83%）對照組患者完成了預計的12周治療。對比治療前后兩組患者血紅蛋白及血清鐵蛋白數值的變化進行療效分析，同時進行安全性及耐受性分析。結果在第4、8、12周隨訪時發現，治療組患者血紅蛋白恢復較對照組快，提升的均值分別為（1.04±0.61）、（1.76±0.89）、（2.25± 1.13）g/dL（在所有時間節點，P＜0.01）。血清鐵蛋白同樣提示治療組相比對照組存在優勢。對于安全性及耐受性進行分析發現，對照組有27名患者出現了明顯的消化道副作用，有4名患者出現了UC癥狀的加重，治療組僅有3名患者出現了輕微的消化道反應，無原發疾病的進展或惡化。結論烏梅消食顆粒能夠加快UC患者血紅蛋白回升，且具有良好的安全性，并能顯著提高UC患者的鐵劑耐受性。提示這種聯合可能取代或減少UC患者對靜脈鐵劑的依賴。

缺鐵性貧血；潰瘍性結腸炎；烏梅消食顆粒

［Abstract］Objective To observe the effect of Wumeixiaoshi powder in the iron deficiency anemia（IDA）patients with the complication of ulcerative colitis together.Methods 128 UC combined with IDA patients in Langfang Hospital of TCM from March 2014 to February 2015 were selected and randomly divided into two groups.A randomized，doubleblind，placebo-controlled trial was used.Treatment group（n=64）were treated with Wumeixiaoshi powder and ferrous lactate together；control group（n=64）were treated with placebo and ferrous lactate；55 patients（86%）in treatment group and 53 patients（83%）completed the trial.Hemoglobin and serum ferritin values of two groups were analyzed before and after treatment.Safety and tolerability were analyzed then.S and all of them received detections of cytometry，ferroprotein to estimate the effect of their treatment.Results A series of comparisons were conducted after the 4，8 and 12 weeks respectively.Of 128 patients screened，significant improvement of Hb were obvious in treatment group versus control group，elevating（1.04±0.61）g/dL，（1.76±0.89）g/dL，and（2.25±1.13）g/dL respectively（P＜0.01），serum ferritin reminded that treatment group had advantages over control group，obvious gastrointestinal side effects occured in 3 patients in control group，while only 3 slight side effect patients in treatment group.No primary disease progression or exacerbation occuerd.Conclusion Wumeixiaoshi powder can offer improvements in Hb of UC patients and showed a favorable safety profile，which suggests to be alternative to intravenous iron in IDA ulcerative colitis.

［Key words］Iron deficiency anemia；Ulcerative colitis；Wumeixiaoshi powder

貧血是潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）常見的臨床并發癥，約70%以上的潰瘍性結腸炎患者均合并貧血，其中，由于攝入不足、吸收障礙、慢性炎癥、以及腸道出血導致的缺鐵是其貧血最主要的原因［1-2］。傳統的單獨口服二價鐵鹽治療對于UC患者而言并不完美，一方面大部分的鐵鹽在UC患者中存在吸收障礙，未被吸收的鐵隨后在腸腔內被氧化，這導致了氧自由基的生成，這將會進一步損傷腸黏膜，導致廣泛的消化道副反應發生，最終形成腹痛、惡心、腹瀉、便秘等一系列臨床癥狀。胃腸道脆弱的耐受能力以及UC潛在的復發風險使得很多患者對口服鐵劑的耐受能力大打折扣［3-4］。對于患有UC并導致IDA的患者，在歐洲，對于UC患者同時合并IDA的情況，推薦采用靜脈鐵劑作為標準的補鐵治療，雖然這種治療效果明確，但是往往導致治療費用的大幅上漲，同時因為靜脈用藥的不方便，往往導致依從性下降以及時有發生的不良反應［5］。烏梅消食顆粒是廊坊市中醫醫院（以下簡稱“我院”）制劑室生產的院內中成藥制劑，主要成分包括枳實、雞內金、白術、焦山楂、太子參、蒲公英、烏梅、木瓜、莪術、焦神曲等，具有完備的藥品審批手續和臨床應用經驗，既往曾作為降低鐵劑不良反應的輔助用藥應用于臨床，后經臨床檢驗發現該藥物不但可以降低消化道不良反應，且可能對患者鐵劑吸收有促進作用，對貧血恢復及血清鐵蛋白儲備有積極影響［6］，現將我院2014年3月～2015年2月收治的128例患者進行了隨機分組，進行安慰劑對照，并對所有患者進行為期12周的治療，監測血紅蛋白、鐵蛋白變化情況，報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

入組病例來自我院2014年3月～2015年2月收治的共128例患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照的實驗設計，以1∶1比率分配至治療組及對照組進行12周治療。觀察藥物及安慰劑均由我院制劑室提供，觀察藥物為經過河北省食品藥品監督管理局批準生產的院內制劑，所有入組患者需要滿足以下條件：簽署知情同意書，年齡18歲以上，明確診斷為UC，要求入組患者病情處于緩解期，或處于輕中度病情狀態，具體要求為UC患者的SCCAI積分＜4分，此外所有入組患者需要伴有輕到中度的IDA，定義為男性Hb 9.0～12.0 g/dL，女性Hb 9.0～11.0 g/dL，血清鐵蛋白＜30 μg/L。排除及限制入組的病例：正在口服免疫抑制劑及免疫調節劑控制原發疾病的患者要求入組前4周每日需攝入藥物劑量達到穩定狀態，患者貧血原因明確與缺鐵無關或患者入組時12周以內曾應用過長效鐵劑、EPO、輸血治療的不能入組，其他排除原因還有4周以內曾接受口服鐵劑治療的需要停藥達4周以上才可入組，同時合并葉酸和維生素B12缺乏的患者及有腎功能不全的患者（血肌酐＞176 μmol/L）不能入組，肝功能異常患者及孕婦需解除相關狀態后可以入組。該觀察通過我院倫理委員會討論批準。

1.2方法

1.2.1治療組以烏梅消食顆粒（冀藥制字Z20051452，我院制劑室生產）每次12 g，每天2～3次，在服用鐵劑（乳酸亞鐵口服液）前20 min口服，乳酸亞鐵口服液每次10 mL，每天2～3次。

1.2.2對照組以安慰劑取代烏梅消食顆粒，藥物的服用方法與治療組無區別。安慰劑與烏梅消食顆粒劑以隨機號標注，采用相同塑封包裝。

1.3考核指標

療效主要體現在患者血紅蛋白和鐵參數的改善情況，對所有入組患者進行第4、8、12周的實驗數據采集錄入，檢查的項目包括血紅蛋白、平均紅細胞體積、血清鐵蛋白等參數。療效評價標準參考文獻［7］。原發病臨床表現的評估同樣在入組時及第4、8、12周時分別進行，采用SCCAI指數［8］對UC患者進行評估。對患者原發病UC相關的生活質量在入組及第12周結束時對常見的相關臨床表現采用UCQ問卷方式［9］進行2次評估，對一般狀況的評估采用36項簡表［10］進行問卷評價。安全性及耐受性評估：根據各個隨診節點不良反應發生記錄以及實驗室血液生化檢查評估患者對藥物的耐受性，進而推斷藥物安全性。當患者血紅蛋白進行性下降≤6.0 g/dL和/或UC患者原發病癥狀復發（定義為SCCAI積分≥5分）時，患者需要退出實驗研究并接受原發病治療。治療組患者孕期婦女需要進行尿妊娠實驗以排除妊娠可能。對入組患者同時進行其他相關醫療問題登記評估，以判斷后期不良反應的成因是否與藥物相關。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行數據分析，結果采用均值±標準差（x±s）方法來表示，計量資料比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

兩組患者的血紅蛋白計數在各個時間節點比較，差異均有統計學意義，見圖1。共有55例（86%）治療組患者及53例（83%）對照組患者完成了預計的12周治療。在第4、8、12周隨訪時發現，治療組患者血紅蛋白恢復較對照組明顯加快，提升的均值分別為（1.04± 0.61）、（1.76±0.89）、（2.25±1.13）g/dL（所有時間節點的方差分析，P＜0.01）。2/3的治療組患者血紅蛋白在12周時恢復正常。血清鐵蛋白同樣提示治療組相比對照組存在優勢，兩組患者鐵蛋白變化見表1。而對于安全性及耐受性方面進行分析發現，對照組有27名患者出現了較為明顯的消化道副作用，有4名患者出現了UC癥狀的加重，治療組僅有3名患者出現了輕微的消化道反應，無原發疾病的進展或惡化。主要的不良事件見表2。

圖1　治療組與對照組血紅蛋白比較

表1　治療組及對照組鐵蛋白指數變化情況

表2　主要不良事件（例）

3　討論

潰瘍性結腸炎繼發缺鐵性貧血是一種常見的臨床并發癥，同時也是一個治療難度較大的臨床課題。中醫學認為本病多因外感時邪、飲食不節（潔）、情志內傷或脾腎不足所致，致病機制包括氣滯、濕熱、血瘀、痰濁等。本病病位在大腸，涉及脾、肝、腎、肺諸臟。濕熱蘊腸，氣滯絡瘀為基本病機，脾虛失健為主要發病基礎，飲食不調是主要發病誘因，本病多為本虛標實之證，活動期以標實為主，主要為濕熱蘊腸，氣血不調；緩解期屬本虛標實，主要為正虛邪戀，運化失健，且本虛多呈脾虛，亦有兼腎虧者［11］。現代醫學對于UC的發病機制和病因仍未完全明確，目前認為與遺傳、免疫、感染、環境等因素有關。本病有一定的遺傳易感性，西方國家的發病率明顯高于國內，多種因素可能參與了UC的發病，這些因素可能是一個連鎖反應，包括中性粒細胞、吞噬細胞、肥大細胞、淋巴細胞和NK細胞均參與其中，這些細胞的細胞因子和免疫球蛋白以及炎癥介質引發的相關組織損害也是致病因素之一。感染在UC發病中的地位也逐漸得到肯定，甚至有可能是UC的啟動因素，或者作為炎性反應的扳機引起病理改變，這些因素在繼發缺鐵性貧血后可能導致更加明顯的免疫功能缺損或紊亂［12-13］。大宗病例分析認為，UC患者合并貧血的原因為胃腸道急、慢性失血、鐵攝入與丟失的負平衡、慢性病貧血、維生素B12和葉酸缺乏、藥物介導、炎癥因子、溶血等［14］。可見缺鐵性貧血是UC貧血的最主要原因。由于國內對UC合并缺鐵性貧血患者的研究不足，目前并無國內相關臨床指南指導這部分患者的補鐵治療，而研究表明［15-17］，雖然靜脈補鐵療效可靠，迅速，但安全性和依從性均存在較大劣勢，且在基層醫院或家庭無法應用，需要住院治療，如何改善UC患者的口服治療IDA貧血情況稱為臨床研究的盲區。

本研究采用烏梅消食顆粒來輔助提升UC合并IDA患者的鐵劑吸收，并試圖改善這部分患者對鐵劑的耐受。烏梅消食顆粒是我院制劑室生產的院內中成藥制劑，具有完備的藥品審批手續和臨床應用經驗，既往曾作為降低鐵劑不良反應的輔助用藥應用于臨床，后經臨床檢驗發現該藥物不但可以降低消化道不良反應，且可能對患者鐵劑吸收有促進作用，對貧血恢復及血清鐵蛋白儲備有積極影響［6］，其主要成分為枳實、雞內金、白術、焦山楂、太子參、蒲公英、烏梅、木瓜、莪術、焦神曲等。自2011年開始我院開始對UC合并缺鐵性貧血的患者進行輔助治療觀察，經臨床實踐發現，很多原本不能耐受鐵劑口服治療的患者，通過烏梅消食顆粒輔助口服，可以很好耐受鐵劑，血紅蛋白回升較快，而原發病很少因鐵劑治療明確進展或惡化。該藥物既有健脾和胃之功，同時兼有補氣生血之用，方中白術、太子參健脾益氣，培補中焦，雞內金、枳實、烏梅、山楂、神曲消食化滯，木瓜、莪術和中消積，健脾助運，蒲公英清泄肝火，抑木扶土，諸藥合用，共奏益氣生血，健脾和胃之功，本方消導重于補益，原因在于鐵劑屬于金石之劑，其性沉滯，若不加消導，容易停積化熱，故服用鐵劑常常出現納呆、腹脹、胃部燒灼感等不適。現代藥理研究證實枳實總黃酮苷提取物能明顯改善實驗動物近端胃適應性，可以改善動物的消化不良癥狀［18］。白術、雞內金提取物均有修復胃腸粘膜損傷的作用，可明顯減輕藥物引起的消化道粘膜損傷［19-20］。而太子參含有多種化學成分，藥理活性包括改善免疫功能、抗氧化、抗應激、抗疲勞等［21-34］。

烏梅消食顆粒能夠提高鐵劑對UC患者血紅蛋白回升速率，且顯示了良好的安全性，并能顯著提高UC患者的鐵劑耐受性。提示這種聯合可以取代或減少UC患者對靜脈鐵劑的依賴。由于門診病例的依從性問題，雖然經過細致的追訪，但是仍有很多患者因種種原因失訪，此外烏梅消食顆粒對于孕婦及兒童的用藥安全問題因為倫理學未獲通過，此次觀察未能得出結論，下階段將進一步通過臨床進行檢驗該藥物對于UC患者合并缺鐵性貧血的治療作用的機制，以期更加有效地指導臨床，改善這部分患者的治療效果。

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Effect of Wumeixiaoshi powder in the iron deficiency anemia（IDA）patients with ulcerative colitis

ZHOU Zhenhuan1LANG Lixin1LIU Zhen2LU Chunying1FAN Hua1LIU Xizan1YANG Shulian2
1.Department of Hematology，Langfang Hospital of TCM，Hebei Province，Langfang065000，China；2.Department of Surgery，Langfang Hospital of TCM，Hebei Province，Langfang065000，China

R574.62

A

1673-7210（2016）09（a）-0134-04

2016-05-20本文編輯：趙魯楓）

河北省中醫藥學會支撐課題（2015320）。

周振環（1980.2-），男，副主任中醫師；研究方向：中西醫結合血液內科。