腦重大疾病的機理和診治*

熊志奇　徐 林　 周江寧 中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所 上海 000 中國科學院昆明動物研究所 昆明 650 中國科學技術大學生命科學學院 合肥 006

腦重大疾病的機理和診治*

熊志奇1徐 林2周江寧3
1 中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所 上海 200031
2 中國科學院昆明動物研究所 昆明 650223
3 中國科學技術大學生命科學學院 合肥 230026

腦疾病是我國乃至全球人口健康領域正面臨的重大挑戰。盡快部署腦疾病研究的中長期戰略具有重大意義，將顯著提升我國在該領域的國際競爭力，促進相關學科的發展以及新技術和新治療途徑的開發，實現腦疾病的精準醫療。腦疾病的研究正在從分子細胞機理、介觀網絡機制、生物標記物與分子分型、影像診斷和治療策略研發等多個層面推進，其中介觀網絡研究是當前腦科學研究的新焦點，將填補分子細胞機理和宏觀疾病癥狀之間的鴻溝。基于腦疾病的復雜性，非人靈長類動物可能是研究人類腦疾病的最優模型，我國在該領域具有明顯優勢；而腦疾病的早期診斷和早期干預是腦疾病治療的關鍵，我國有豐富的臨床資源庫，亟需建立國際規范化、全國統一化的采樣、處理、分析標準和共享的規則。此外，單細胞和單分子技術是微觀研究的新趨勢，也是精準醫療的關鍵技術，在解析復雜腦疾病機理方面具有重要的價值。

單細胞技術，非人靈長類模型，介觀網絡，腦疾病，神經調制技術

隨著環境變化、人口老齡化以及社會生活節奏的加快和日益加劇的競爭，腦發育障礙、精神疾病與神經退行性疾病越來越嚴重地影響著我國各年齡層次人群的健康。

在嬰幼兒時期，較嚴重的腦發育障礙有孤獨癥譜系障礙（ASD）、癲癇、智力發育遲滯等。例如，ASD 是一種起病于嬰幼兒期嚴重影響兒童健康的腦發育障礙性疾病，主要表現為社會交流障礙，并伴有語言發育遲緩、重復刻板行為等癥狀。調查顯示，我國 ASD 的患病率約為 1%，其中 60%—70% 的患兒生活不能自理，對家庭和社會已造成了沉重的負擔。驚厥是小兒常見癥狀，發病率約為 6%，發病原因很多，部分患者預后較差。新生兒窒息存活者約 20% 會產生嚴重后遺癥，主要表現為腦癱、智力障礙和癲癇。在發展中國家兒童人群中，中度到重度智力障礙的患病率為 0.3%—0.5%，輕度智力障礙患病率為 1%—3%。目前上述這些嬰幼兒期疾病尚無有效和安全的治療方法。

在青少年和成年人群中，精神疾病如抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥（如創傷后應激綜合癥）、毒品成癮等比較突出。抑郁癥的終身患病率高達 16%，軀體疾病如肺結核、癌癥、高血壓、糖尿病、慢性疼痛等患者的抑郁癥發病率可增加 1—2 倍。由于這些疾病導致高致殘率、高自殺率以及存在肇事和暴力犯罪等問題，造成巨大的社會和經濟負擔。世界衛生組織（WHO）測算顯示，抑郁癥的疾病負擔占據了所有類型疾病和傷殘總負擔的10%。這些疾病的發病機理迄今還不清楚，治療手段有限，多數患者反復發作或遷延患病終身。

在中老年時期，神經退行性疾病是影響健康和壽命的重要因素之一，主要有阿爾茨海默氏病（AD）、帕金森氏綜合征（PD）、腦中風等，它們的共同特征是特定腦區神經元死亡造成神經細胞死亡和神經環路功能的漸進式破壞，普遍存在認知、運動、社會功能等多方面障礙。當前臨床主要以短時期內緩解相關癥狀為主，在延緩疾病進程或者治愈方面尚嚴重缺乏有效手段。過去 20年相關臨床藥物研發失敗率極高，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市的僅有 4 個治療 AD 藥物，在臨床 5 年期跟蹤試驗中對 AD 治療完全無效，說明這些疾病發病機理的復雜性。流行病學分析發現，AD 在 65 歲以上老人中發病率超過 5%，在 85 歲以上老人中達到 20%。預測到 2030 年，全球 AD 患者將超過 6 000 萬，相關臨床醫療和看護花費將超過萬億美元。

當前，我國正處于全面小康社會建設進程中，人民對健康的新認知和生活質量的新要求亟需腦疾病診治水平有新的提升。提高現有醫療支出的有效性，需要大力發展精準醫療。對腦重大疾病機理的深入闡明，以及更有效、更經濟的診治方法的原創性開發，是發展腦疾病精準醫療的首要目標。同時，腦疾病及關聯基因的研究反過來將促進腦發育和腦功能基本工作原理的認識，推動腦科學和智能技術的發展。

1 腦疾病研究正處于歷史性的關鍵窗口期

過去幾個世紀，生命科學和醫藥技術每一個階段的發展，都使某一類疾病得以攻克。20 世紀早期，抗生素的發現使得人類能夠治療感染性疾病；近 30 年功能基因組學研究揭開了癌癥、糖尿病等重大疾病的分子細胞病理性機制，而重組蛋白質和單克隆抗體的開發大大提高了這些疾病的治療效果。近幾年癌癥免疫研究的突破和免疫療法的開發，使得癌癥能被治愈這一目標成為可能。攻克癌癥將進一步延長人類壽命，相比之下這將使得未來神經和精神疾病成為限制人類壽命和影響健康的最大挑戰。腦作為人體最復雜的系統，其相關疾病的診斷和治療一直是醫學難題。近 20 年，功能基因組學和神經系統影像技術的進步，特別是近年蛋白質組學、遺傳學技術和環路研究技術的突破，大大促進了人類在分子細胞和環路水平對神經系統的認識，進而取得了腦重大疾病的關鍵分子細胞病理機制的豐碩成果。但是，這些腦疾病病理機制的深入認識，精確診斷依賴的生物標記物的發現，以及有效干預靶點和治療策略的研發，仍需要大量系統性的研究工作，這將是人口健康領域最具挑戰性的任務。

同時，神經科學的發展將催生醫學史上全新的治療策略——神經調制療法（Neurological Modulation Therapy，NMT）。腦功能依賴于神經元有序可控的興奮和抑制，當特定神經環路上出現功能紊亂或缺失，便表現為各類神經或精神疾病。因此，對紊亂或缺失環節的功能修正或重建是治療腦疾病的有效策略，這便是神經調制療法的理論依據。目前臨床上治療腦疾病主要依賴藥物，因為血腦屏障很多藥物不能在腦內達到有效濃度，而現有藥物往往療效不好，作用不特異或毒副作用大。神經調制療法將可能改變當前的腦疾病治療現狀，實現特異性和低副作用的目標。當前神經調制技術在腦疾病治療方面有多個策略方向的探索，比如深部腦刺激（DeepBrain Stimulation， DBS），在治療抑郁癥、癲癇和 PD 等多種腦重大疾病中都表現出有效性。此外，經顱磁刺激（TMS）、經顱直流電刺激（TDCS）在腦疾病治療上也處于活躍探索期。NMT技術的主要瓶頸除了生物相容性電子材料和控制部件微型化，主要是在介觀層面對腦疾病的微環路機制依然缺乏了解。因此，腦科學和腦疾病研究的突破，將實質性地催生 NMT這一醫學史上全新的方法體系。

當前和未來 30 年，是腦疾病診治研究的歷史關鍵窗口期。我國神經科學研究者應抓住歷史性機遇，整合臨床基礎研究和藥物研發資源，推動我國腦疾病研究早日達到國際領先水平，以培育在腦疾病診斷和治療領域的優勢和特色產業，具有巨大的社會和經濟意義。

2 全球腦疾病研究現狀與前沿問題

2.1腦疾病研究類型

腦疾病種類繁多，每種疾病的致病原因非常復雜，遺傳、環境以及生活事件和習慣均可能有重要影響。腦疾病研究可以分為 4 個方面：（1）在分子、細胞和環路層面解析疾病發生發展的病理機制，闡明疾病發生發展的原因和病理表現；（2）尋找分子、代謝或者影像學等方面的生物標記物，以輔助藥物篩選和臨床診斷，對疾病進行生物學分型；（3）基于特定分型，篩選藥物干預靶點或者手術、神經調制切入點，進而研發藥物或其他治療策略；（4）通過比較藥物基因組學或者隨訪，改進針對特定分型疾病的治療策略，實現量體裁衣式的精準醫療。

2.2全球腦疾病研究進展

當前，腦疾病研究是世界生命科學與醫學研究的前沿領域。過去幾十年，受益于基因組學、蛋白質組學和神經生理學的發展，腦疾病的研究主要在 3 方面取得進展：（1）依賴大規模臨床病人基因組測序，特別是遺傳家系的關聯基因分析，確定了一大批腦疾病相關聯的風險基因變異，顯著推動了分子病理機制和疾病分型研究，為部分腦疾病的分子診斷提供依據；（2）采用以大小鼠為主的嚙齒類動物模型，部分腦疾病在分子、細胞和環路方面的機制正逐步被闡明，并促成從分子到行為各層次較完整病理理論的提出；（3）這些研究成果推動腦疾病藥物的研發，已有部分疾病的新藥處于臨床試驗不同階段或已經上市。

盡管目前對腦疾病的理解和臨床研究都取得了較大進展，當前依然處于腦疾病研究的初級階段。主要表現在 3 方面：（1）仍有一大批腦疾病其發病機制基本不清楚，比如基因突變相關的廣泛性發育障礙疾病患者是如何導致孤獨癥樣社交障礙的；而對于已有部分了解的疾病，目前的理論還很不完善，甚至不正確而需要重新構建。例如，盡管 AD 病人腦中發現 β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積或 Tau 纖維化，這兩個因素到底是 AD 病變的一種分子標記物還是所有 AD 病人的致病因素，仍然存在很大分歧。（2）多數腦疾病目前缺乏可靠地早期診斷技術和有效地治療方法，需要繼續探索腦疾病的新理論，開發新技術。精神疾病和神經退行性疾病的神經調制技術將可能成為一種有效的治療方案。（3）腦疾病藥物研發失敗率非常高。過去 30 年，全球幾大藥物公司在 AD 治療藥物上投入了上千億美元，有 1 000 多個新藥進行了臨床試驗，但至今依然沒有可以有效逆轉或延緩AD 的藥物上市。美國藥品研究與制造商協會（PhRMA）對1998—2011年間的 AD 藥物研發進行了統計，數據表明，這13 年中，制藥商已取消或終止 101 個新藥的開發，只有4 種藥物上市，已上市的 4 種新藥也僅限于 AD 的短期對癥治療，對 5 年期 AD 病程則仍然完全無效。

2.3腦疾病研究新趨勢

2.3.1介觀網絡填補空白

當前對腦疾病的了解主要集中在分子細胞（微觀）、組織和行為（宏觀）層面。大腦是由多種細胞及其纖維束構成的復雜網絡結構。這些不同類型細胞的分布規律以及特異聯結方式構成了腦功能環路聯結圖譜（介觀）。目前在介觀層面對腦疾病的病理進程理解是非常不清楚的。這一環節的空白，是腦疾病的理論最需要補充的部分，也是當前治療策略研發困難的重要原因。大腦功能依靠的是神經環路的有序工作，這種環路層面機制的紊亂或損傷是各類腦疾病產生的主要原因，且神經環路層面的病變是先于臨床癥狀或體征的表現。過去，受制于研究手段，介觀層面關于環路的理解非常有限。基礎神經科學發展到現在，科學家們普遍認為破解大腦奧秘最關鍵的任務就是從結構和功能等角度解析腦連接圖譜。

介觀層面的發現對腦疾病機理的認知是非常重要的。最近，德國科學家通過神經電活動熒光成像技術發現，AD 模型小鼠腦內神經元普遍出現異常興奮性電活動，這與先前普遍認為AD病變導致神經元活動能力的下降的觀點是不一樣的。另外，腦疾病個體的異常腦連接圖譜的研究，也是神經調制療法研發的基礎。沒有介觀層面的發現，神經調制技術無法確定有效的切入點和策略。所以，填補介觀腦連接圖譜的認知空白，對于發展腦疾病的理論和治療技術，推進精準醫療具有重要意義。

2.3.2非人靈長類模型的優勢

非人靈長類模型對腦疾病研究的重要性主要體現在兩方面：（1）非人靈長類動物和人類具有在進化上相似性以及基因序列上的高度保守性，在所有動物中與人類在腦功能上的差距最小，其腦結構與人腦比較接近。以非人靈長類動物開發的疾病模型與人類疾病相似性最大，基于這些模型的研究結論最能解釋人類腦疾病的機理，因此是研究腦疾病的理想動物模型。（2）歐洲和美國均推薦用于治療神經系統疾病的藥物在進入臨床試驗前通過使用非人靈長類動物的安全性評價。另外，所有基于細胞和基因的治療方法在進入臨床一期前要求通過非人靈長類動物的安全性評價。

過去，基于嚙齒類動物模型所獲得的很多研究結論，在轉化到人類疾病特別是腦疾病的研究中時，出現很多不一致的地方，這也許是導致神經系統疾病藥物研發失敗率居高不下的原因之一。安全性和可信度兩方面原因都需要加大非人靈長類模型的研究。再者，人與嚙齒類動物在介觀網絡的連接和環路功能上差異是巨大的，利用相似性更高的非人靈長類模型開展對介觀網絡的研究成為國際熱點。然而，非人靈長類動物模型的開發技術難度高、周期長、成本大，在嚙齒類動物上廣泛使用的胚胎干細胞同源重組技術還沒成功應用于非人靈長類動物，基于病毒和受精卵的技術得到的嵌合體在生殖細胞性狀遺傳比率上很低，非人靈長類動物的個體差異顯著、動物倫理和動物保護等問題也制約了非人靈長類模型的應用。當前，世界各國都注重非人靈長類模型的應用開發，也在不斷嘗試利用不同的技術提高模型開發成功率，降低成本和周期。技術開發主要方向一是提高可傳代基因修飾模型的成功率，從而降低模型開發的成本，單倍體精子細胞遺傳操作技術、病毒轉基因、新一代基因編輯技術需要進一步優化；二是加快模型開發的效率，突破非人靈長類性成熟周期的限制，將體外遺傳篩選、生殖細胞成熟技術應用到模型開發上。

2.3.3單細胞研究是精確基石

神經系統是由多種細胞構成。過去受限于技術條件，大多數研究沒有將這些不同類型細胞分開，所得到的結論是多種細胞不同數據的混合，特別是基因表達和神經元活動方面的數據，因而是不夠準確的。近兩年單細胞測序技術和標記技術飛速發展，單個神經細胞便可以獲得其代表的細胞類型全部的基因表達信息，這對于從基因角度對神經元進行分型或分析是很重要的突破。同時，基于更細化的分類所進行的環路示蹤和細胞標記，能夠在單細胞連接組水平對疾病細胞的異常電活動和基因表達進行測量，從而獲得更準確的病理數據。此外，依賴單細胞研究技術，尋找分子和環路特征數據，既是腦工作原理的核心內容，也是篩選可靠的生物標記物的必要途徑。在生物標記物的發現方面，單細胞分析結果具備更高特異性，有利于腦疾病早期診斷指標的研究。單細胞技術已經在癌癥研究上取得非常好的突破。由于癌變組織細胞的非均一性，組織塊的病理診斷數據在診斷癌癥發病進程上不夠精確，通過單細胞研究將組織塊內細胞單獨分析后再進行分類統計，生成的集群式基因分型能夠很好地揭示癌癥的發病原因和病變進程。單細胞技術對神經發育研究也很重要。神經細胞的譜系追蹤是神經發育研究的重點，單細胞技術使得研究人員可以在單個細胞水平對一大群細胞進行基因分型分析，產生的新的分類譜系可以發現傳統方法不能觸及的發育新機制。

3 我國腦疾病研究的現狀與成果

我國腦疾病研究團隊規模總體較小。中國神經科學學會會員僅僅是美國的 1/8，按照人口密度計算，每萬人神經科學研究人員指標更是只有美國的 1/30。腦疾病研究主要集中在“985”高校、中科院、軍科院和著名研究型醫院比較密集的地方，大多數高校和醫院由于研究條件限制，不能深入開展機制研究，也沒有開設相應教學課程。在此就該問題對中科院腦科學和智能技術卓越中心框架下的一些機構做簡要描述。

中科院神經科學所是我國腦疾病研究的重要基地，在國際上具有較高影響力。自1999 年成立以來，一直將腦疾病研究作為重點方向，作出了一系列世界領先水平的發現。例如，在孤獨癥研究方面，神經所研究團隊的研究工作發表在 Nature 雜志上：通過構建攜帶人類 MECP2 的轉基因猴模型及對 MECP2 轉基因猴進行分子遺傳學與行為學分析，發現 MECP2 轉基因猴表現出類人類孤獨癥（廣泛性發育障礙之一）的刻板行為與社交障礙等行為。此研究首次建立了攜帶類人類孤獨癥基因的非人靈長類動物模型，為深入研究其病理與探索可能的治療干預方法提供了重要基礎。在神經退行性疾病方面，神經所發表在 Nature 上的工作顛覆了星形膠質細胞在神經炎癥中只起輔助作用的傳統認知，拓展了多巴胺 D2 受體（Drd2）除了多巴胺能神經傳導作用，亦控制著星形膠質細胞在神經元支持細胞和促炎癥細胞之間的角色轉換。該成果入選 2013 年度“中國基礎研究十大進展”。根據“‘十三五’中長期科技規劃”和“未來腦計劃”部署，神經所將重點放在腦連接圖譜和認知功能重大基礎問題、腦疾病和非人靈長類模型研究上。

中科院昆明動物所是我國西南地區腦疾病研究的重要基地。該所與中科院昆明植物所合作，從傳統中藥仙茅中發現了小分子化合物奧生樂賽特（Orcinoside）具有顯著的抗抑郁癥活性，深入研究發現其作用機理超越了傳統的單胺類神經調質系統，而是作用于谷氨酸受體系統，因而在臨床上可能發揮獨特的快速起效功效。目前以上海精神衛生中心牽頭實施的多中心 CFDA II 期臨床試驗顯示了奧生樂賽特的有效性。由此可見，充分挖掘傳統中藥寶庫，為發現有效的腦疾病治療藥物提供了具有我國特色和優勢的研究策略。

此外，華中科技大學生命科學與技術學院首創了顯微光學斷層成像技術（MOST）能夠對全腦神經連接進行掃描和三維重構，大大加快了介觀腦環路研究。系列臨床醫院等機構在腦疾病關聯基因分析和分型上也做出了國際領先水平的發現。各地方的研究機構在長期發展中都形成了自身的特色優勢，取得了多方面的重要成果，限于篇幅，不能一一描述。

4 我國腦疾病研究的優勢與不足

4.1非人靈長類模型研究優勢

由于發達國家過度的動物保護以及高額的成本和較長的周期，利用非人靈長類動物進行腦疾病研究并未在歐美國家得到快速進展。我國的靈長類動物資源豐富、飼養成本相對較低、政府和公眾對非人靈長類動物研究相對比較支持。目前，我國非人靈長類動物基地已經形成西南、華南、華東和華北等基地，其中只有中科院上海分院神經所附屬的基地專注于神經科學和腦疾病的研究。非人靈長類動物品種包括絨猴、食蟹猴、獼猴和樹鼩等。同時，我國非人靈長類動物模型開發技術，如孤雄生殖技術、轉基因和基因組修飾技術以及病毒技術在國際上也處于領先水平。2016 年初，中科院神經所研究團隊在世界上首次開發孤獨癥猴模型。該工作采用了精巢異體移植技術，大大加快雄性生殖細胞的成熟進度，使得轉基因猴的傳代周期縮短一半。該技術在猴子上的成功應用，表明神經所在非人靈長類疾病模型的研發上已經處于國際領先水平。

4.2臨床資源優勢

我國地域覆蓋亞熱帶到亞寒帶以及近海平原到內陸高原的各類生態類型，人種亞類包括東南亞、中亞、東亞和北亞各地區多民族成分，且在我國多個地區仍存在遺傳成份比較純的群體，人口遺傳背景多樣化為臨床樣本提供了豐富的資源，非常適合于遺傳家系、大樣本臨床研究和疾病流行病學研究。

4.3人才優勢

我國是世界上大學生人數最多的國家，為推動生命科學和醫學發展，在 21 世紀初高校改革工程中，支持建設了多個生命科學基地和醫學院；同時，我國每年出國留學大學生中生命科學和醫學占較大比例。近 10 年，國家和各地人才計劃紛紛加大從海外引入中高端領軍人才，這些回國人才逐步成為我國生命科學的核心骨干力量。我國腦科學人才隊伍也同樣如此。目前，我國東部沿海地區和中西部地區中心城市都建立了具有一定規模的腦科學研究隊伍，這種分布有利于發揮人才團隊根據區域優勢差異化地開展腦科學和腦疾病研究。

4.4科研協作和資源平臺不足

現代科學發展規律表明，人才、思想云、基金、平臺是創新活動發生的四個關鍵要素。在國外科學發達地區，科研協作和資源平臺建設發揮了基礎性作用，在推動時代突破方面往往成為決定性資源，比如現代醫學特別是人類遺傳學的發展就與歐美國家長期形成的良好的病人資料數據庫資源有很大關系。然而，經過多年建設，我國高校和中科院科研機構雖然建立了各自的研究體系，但是在科研協作機制和資源平臺建設上仍然非常薄弱。當前，腦科學發展的重要任務——全腦連接圖譜，依靠一個單位是很難高效、高質量完成的。這是一個多學科交叉、高度依賴平臺支撐的大科學項目。在智能化科技時代，腦科學研究需要與計算機科學、醫學、光電子學、材料學、智能控制、數學和藥學等學科進行多方位多層次的研發合作。我國腦計劃的主體腦科學和類腦智能，是一個跨學科的系統創新工程。科學史發展表明，科學理論突破和技術進步循環催化，學科交叉和外部技術的吸收融合，對生命科學與醫學、智能科學的發展都是至關重要的。當前我國掌握以臨床資源的醫生科研群體，以基礎科研為主的科研院所研究員群體，以工程技術研發、新藥創制等為主的研發群體，尚未根據學科發展應有的交叉需求，以開放、共享的精神構建多方面有效的協作機制。主要原因是我國基礎研究占國民GDP的比例仍處于非常低的水平，科研機構沒有能力建設對學科發展很關鍵的大型共性技術和資源平臺；同時，經費來源單一，在科研成果轉化和腦疾病藥物、醫療器材開發上轉化率低。中國私人和企業成立的基金會已經有很大規模。國家應在政策層面推動和引導私人和企業基金會對基礎科研形成長期資助，使得我國基礎科學研究形成政府基金為主，私人和企業基金為補充的新型經費結構。這將一方面緩解單一依賴政府經費的壓力，也將從生態上優化基礎研究和應用轉化研究的協作機制。歐美國家私人基金會對基礎科研的資助對生命科學研究產生很大推動。麻省理工學院的腦疾病研究就受到Picower基金會，Mcgovern基金會和Stanley基金會的長期巨額資助。美國腦計劃的形成，其背后就有Kavli基金會的推動，這是一家美國很有影響力的長期資助生命科學研究的私人基金會。非人靈長類動物模型是我國的研發優勢之一，當前應當重點擴大建設非人靈長類動物模型基地和相關技術平臺，以培養我國在該領域的領先地位，為我國腦科學和腦疾病研究進入國際一流水平提供資源支撐。再者，應從體制層面推動臨床樣本資源的共享和標準化，盡快建立腦科學和腦疾病的在線科研數據庫平臺和分析工具。

4.5人才結構不佳

當前我國腦科學研究人才的特點是，領軍人才不足，訓練有素的青年人才匱乏，這導致我國腦科學研究的產出效率和質量仍有較大提高空間。

當今發達國家中處于科學研究一線的主力軍是經過博士科研訓練的博士后、助研和副研青年科研群體，該群體年齡在 25—40歲，屬于最具創造力和精力旺盛的階段。需要注意的是，我國該年齡段一大批優秀人才都在國外留學，在那里貢獻了他們的創造力。當前，國家引才計劃將大部分資源集中用于 35—55 歲的中青年階段的人才身上，忽視了更年輕階段人才培養的投入。這種現狀導致我國長期處于對海外人才的依賴上。歷史數據表明，這種人才結構使得我國科研依然以跟隨式或仿制創新為主，而在原創科研項目的立項和源頭創新性發現以及原創性發現的延續性上難以形成氣候，某種程度上也導致我國科研領軍人才的缺乏。研究美國 20 世紀科技進步的階段特征可以發現，美國在“二戰”前后大量吸引歐洲科研精英，推動美國科技水平迅速上升。但是之后本土人才成長起來形成更大的規模，這才是幫助美國科技水平趕超歐洲的關鍵力量。如何依靠內生性培養形成具有國際競爭力的人才團隊，是我國政府和科研機構都需要研究的重要課題。

中科院腦科學和智能技術卓越中心，通過整合中科院和兄弟院校的腦科學和類腦研究的骨干隊伍，在學科交叉、學術交流和激勵機制上進行新的嘗試，探索青年人才培養的新機制，希望為我國腦科學人才的培養作出重要貢獻。

5 展望與政策需求

神經系統疾病的發病率明顯增加，給社會帶來了巨大的負擔。闡明相關疾病的神經機制，是對這些疾病實現早期診斷和干預治療的重要環節。

我國腦計劃“一體兩翼”的戰略部署，和全球腦計劃的目標都表明，腦疾病是未來醫學和生命科學領域最重要最前沿的領域，它將顯著提升交叉學科的整體科技水平，并催化萬億美元規模的腦健康產業的發展。但是，當前我國基礎研究占國民 GDP 的比例仍處于非常低的水平，腦科學基礎研究在基礎科研中的比例與腦科學的學科地位、社會意義和產業引導潛力是不匹配的。

動物模型對病理研究與藥物開發有重要意義。目前生物學界主要應用線蟲、果蠅及大小鼠等模式動物，但孤獨癥、精神分裂等復雜精神癥狀往往很難在這些模式生物中得到真實的體現，因此是否可以用進化上盡可能接近人類的靈長類來構建精神疾病的動物模型就成為的國際神經科學界的必須要面對的難題。對我國來說，非人靈長類資源尤其豐富，亟需抓住這一挑戰與機遇，確立我國在國際上構建非人靈長類疾病模型的領導地位。面對激烈的國際競爭以及迫切的社會需求，政府加大對腦疾病研究的投入將有助于我國在腦科學領域取得重大突破，在國際上產生引領作用。

熊志奇中科院上海生命科學院神經科學究所研究員、所長助理，中科院腦科學卓越創新中心腦疾病機理研究部負責人。 1992 年本科畢業于華西醫科大學， 1995 年中科院上海藥物所碩士畢業， 2000 年獲貝勒醫學院博士學位，2000—2003 年美國杜克大學神經生物學系博士后，2003 年至今任中科院神經科學所研究員、博士生導師。2003 年獲中科院“百人計劃”支持，2005 年入選上海市“浦江人才計劃”，2008 年獲中科院上海分院杰出青年科技創新人才獎，2009年獲國家杰出青年基金，2012 年入選上海市優秀學科帶頭人，2013 年獲中科院“優秀研究生指導教師”獎以及張香桐基金會青年神經科學家獎。入選國家“百千萬人才工程”并獲得“有突出貢獻中青年專家”榮譽稱號。主要研究腦發育疾病的機理，以 Rett 綜合征關聯基因 CDKL5 和 MeCP2、Angelman 綜合征關聯基因 Ube3A 以及發作性運動障礙（PKD）基因 Prrt2 為切入點，研究它們的生理性功能與機制，揭示認知和運動系統發育和功能的原理；另一方面結合基因突變導致的異常，闡明認知功能障礙和運動障礙的分子，細胞和神經環路機制。E-mail: xiongzhiqi@ion.ac.cn

Xiong Zhiqi Senior investigator and the head of the Laboratory of Neurobiology of Disease in Institute of Neuroscience in Chinese Academy of Sciences （CAS）， he is also the director of the department of brain disease research in Excellence Center of Brain Science and Intelligence Technology in CAS. Dr. Xiong received his Bachelor's degree in Pharmacy in 1992 from West China University of Medical Sciences （Sichuan University）， MS in 1995 from Shanghai Institute of Materia Medica， Chinese Academy of Sciences， and Ph.D. in 2000 from Baylor College of Medicine. He was a postdoctoral research associate at Duke University Medical Center from 2000 to 2003. Research in Dr. XIONG's laboratory aims to understand the molecular and synaptic basis of neurodevelopmental disorders such as rett syndrome， autism spectrum disorder （ASD），and movement disorders such as paroxysmal kinesigenic dyskinesia （PKD） and ALS. E-mail: xiongzhiqi@ion.ac.cn

Major Brain Diseases： Basic and Clinic Aspects

Xiong Zhiqi1Xu Lin2Zhou Jiangning3
（1 Institute of Neuroscience， Shanghai Institutes for Biological Sciences， Chinese Academy of Sciences，Shanghai 200031， China；2 Kunming Institute of Zoology， Chinese Academy of Sciences， Kunming 650223， China；3 School of Life Science and Technology， University of Science and Technology of China， Hefei 230026， China）

Brain diseases are critical challenges that need to be addressed by the nation as China are becoming a well-off society with a continuous expanding of the aging population. Pervasive developmental brain disorders， psychiatric disorders and neurodegenerative diseases devastate physical and mental health at different ages， and bring huge burdens to families and society， whereas effective therapeutic strategies are still very limited.Given many of these diseases have been intensively investigated at cellular and molecular levels， there are still huge gap at the circuit level how diseases progress. To circumvent this conundrum， scientists are modeling human diseases on animals with higher similarity to human and unveiling the underlying mechanism at single cell and circuit levels. Advances of optogenetic technology as well as cell-type specific manipulation and labeling approaches make it feasible to couple tracing and recording of different micro-circuits with cognitive， emotional and behavioral functions. Meanwhile，non-human primate （NHP） animals resemble human with higher proximity when compared to rodent or low species， and can be used for the development of disease models， especially those associated with sophisticated cognitive or psychiatric functions. As China has large collections of NHP resources， and the public society shows higher tolerance of research activity using NHP animals， scientists should utilize this advantage to develop NHP disease models， which will cultivate world-wide leadership in both basic and clinic neuroscience. Currently， NHP research centers in Shanghai （ION）， Kunming （KIZ） and Beijing are developing brain disease models. Transgenic macaque with overexpressed MECP2 that models human autism spectrum disorder was successfully generated in Shanghai. New imaging techniques and big-data tools should be developed to map neuron connectome of whole NHP brain at both structural and functional levels. Furthermore， genetic modified NHP animal models that mimic disease brains challenge current genetic engineering techniques such as CRISPR/Cas9， which should be further modified to reach higher fidelity and lower expenditure of animals and time. Precision medicine of brain diseases requires dissection of molecular and cellular pathology at single cell level. The emerging singlecell sequencing technology enables whole-genome gene profiling of a single cell， making the dissecting of pathological molecular mechanisms more accurate. Research of brain disease is at a historical critical period， and new breakthroughs demand more united efforts from the government， scientists，doctors and enterprises. There is still considerable space to build new collaboration mechanism among these communities， especially basic scientists and clinic doctors. Although China has the largest population in the world， originated findings using Chinese patient samples still account for a very little portion of the world scientific progress. The development of research power for independent original innovation requires substantial advances on the above challenges， and will define the leadership of Chinese research in the world.

single-cell technology， non-human primate model， Mesoscopic network， brain diseases， whole-brain connectome

10.16418/j.issn.1000-3045.2016.07.005

*資助項目：中科院戰略性先導科技專項項目（B類）（XDB0200000）
修改稿收到日期：2016年6 月14日