二芳基甲基哌嗪化合物藥理活性研究進展

蔣軍榮 徐峰 柯中爐

[摘要] 具有二芳基甲基哌嗪的化合物具有廣泛的藥理活性，包括抗組胺、抗腫瘤、抗高血壓、抗偏頭痛等，通過整理文獻，本文對近年來發表的二芳基甲基哌嗪化合物的藥理活性研究文獻進行整理和分析，為深入開展以含有二芳基甲基哌嗪結構為創新新藥研究提供信息。

[關鍵詞] 二芳基甲基哌嗪；藥物；藥理活性

[中圖分類號] R962 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（b）-0032-04

Pharmacological activities and development of Diarylmethyl Piperazine derivatives

JIANG Junrong XU Feng KE Zhonglu

R&D Centre of Biochemistry Pharmacy， Taizhou Vocational & Technical College， Zhejiang Province， Taizhou 318000， China

[Abstract] The structural fragment of Diarylmethyl Piperazine derivatives have multiple pharmacological activities， including antihistaminie， antitumor， antihypersive， antimigraine and so on. This article summarizes and analyzes the study literatures on the pharmacological activity of diarylmethyl piperazine derivatives published in recent years so as to provide information for studies on new drugs of diarylmethyl piperazine derivatives on the basis of the pharmacological activity.

[Key words] Diarylmethyl piperazine derivatives； Drug； Pharmacological activities

哌嗪是許多重要藥物的結構片斷，在哌嗪的1、4位引入不同的取代基可產生多種不同的藥理活性，二芳基甲基哌嗪就是在哌嗪的1位引入二芳基甲基，在4位引入其他取代基的。綜合幾年來的藥物發現，具有二芳基甲基哌嗪結構的藥物主要集中在抗組胺、抗腫瘤、抗高血壓、抗偏頭痛等方面[1]。本文將針對該類化合物的藥理作用、結構特點、代表性藥物做簡要介紹。

1 抗炎及抗過敏藥

抗炎及抗過敏藥物是臨床中廣泛使用的品種，主要用于人體免疫系統變應性疾病的脫敏治療。近年來，隨著過敏性疾病發病率的不斷上升，抗炎及抗過敏藥物的用藥量也呈增長趨勢。在眾多的抗炎及抗過敏藥物中，其中相當一部分藥物都具有二芳基甲基哌嗪結構[2-3]。見圖1。

西替利嗪（Cetirizine）是美國輝瑞、比利時聯合化工集團UCB公司開發的第二代抗組胺藥物[4-5]。西替利嗪具有長效選擇性抗H1受體的作用，且無鎮靜作用，一上市就取得了不錯的銷售業績。在2003年全球市場突破20億美元，是歐洲市場銷售最多的抗過敏藥物。2002年在國內大城市抗組胺藥品中占42.1%的市場份額。2001年UCB公司在德國率先推出了左旋西替利嗪（Levocetirizine），在相關的研究實驗中發現，左旋西替利嗪具有無鎮靜、嗜睡等副作用，其抗組胺活性又與西替利嗪相當，臨床上比西替利嗪具有更高的藥效、更好的安全性。安其敏（Buclizine）能降低機體對組胺的反應，并對迷走神經及前庭神經有抑制作用，作用強而持久，另具有一定的安定和鎮吐作用[6]。敏克靜（Meclizine）有制止變態反應性及暈動病所致嘔吐。其作用遠較苯海拉明持久，可維持12～24 h[7]。

乙氟利嗪（Efletirizine）是由比利時UCB SA公司研制開發的三代選擇性組胺H1 受體拮抗劑，現已完成Ⅲ期臨床研究。無明顯抗5-羥色胺和抗膽堿作用，中樞抑制作用較小，沒有發現心臟不良反應，可以更好地控制過敏性鼻炎的癥狀，同時還對蕁麻疹、過敏性皮炎以及瘙癢癥有較好的療效，目前上市前景良好[8]。其他具有二芳基甲基哌嗪類結構的抗炎及抗過敏藥物還有：氯環利嗪（Chlorcyclizine）[9]，用于枯草熱、蕁麻疹、支氣管哮喘和鎮吐；奧沙米特（Oxatomide）[10-11]，能選擇性阻滯H1受體，常用于治療哮喘、過敏性鼻炎、結膜炎、蕁麻疹等；苯甲嗪（Cyclizine），常用于妊娠、術后、藥物嘔吐和暈動癥引起的惡心、嘔吐；他戈利嗪（Tagorizine），既是H1受體抑制劑，也是5-脂氧合酶的抑制劑，曾進行過Ⅲ期臨床研究，但現已因不明原因退出；去氯羥嗪（Decloxizine），用于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、蕁麻疹等；羥嗪（Hydroxyzine）[12]用于輕度的焦慮、緊張、情緒激動狀態以及絕經期的焦慮和不安等精神和神經癥狀；氯苯桂嗪（Chlocinizine）用于各種過敏性疾??；依托羥嗪（Etodroxizine），具有鎮靜、催眠和抗驚厥作用；氟曲尼嗪（Flotrenizine）[13]具有抗過敏性及止吐作用。

2 降血壓藥

早在20世紀70年代，桂利嗪（Cinnarizine）和氟桂利嗪（Flunarizine）作為二苯基甲基哌嗪類鈣拮抗劑上市銷售。這些藥物能直接作用于血管平滑肌，擴張血管。經過40余年的發展，市場上陸續推出了具有降壓作用的二芳基甲基哌嗪類藥物。桂利嗪主要用于腦血栓形成、腦栓塞、腦動脈硬化、腦出血、蛛網膜下腔出血恢復期、腦外傷后遺癥、內耳眩暈癥、冠狀動脈硬化及末梢循環不良引起的疾病等。氟桂利嗪主要用于治療缺血性腦血管病、記憶力減退、眩暈、耳鳴、外周血管病、血管性偏頭痛等[14-15]。雙苯氟嗪（Dipfluzine）能選擇性擴張腦血管，作用強于氟桂利嗪、桂利嗪，具有抗血栓﹑缺血性腦損傷，改善缺血性腦水腫和改善記憶障礙等作用[16]。苯拉利嗪（Belarizine）作用類似于桂利嗪。布替利嗪（Buterizine）是血管擴張藥[17]。

為了得到能長效降壓的鈣抗拮劑，1995年Shinuama H等[18-20]在結構改造中根據拼合原理將二氫吡啶類化合物和二苯基哌嗪類化合物連接在一起，成功地合成了馬尼地平（Manidipine，AE0047，Watanidipine），馬尼地平是日本武田藥品工業株式會社開發的第3代二氫吡啶類鈣通道拮抗藥，具有擴張血管的作用，主要用于中度原發性高血壓。目前該藥正在進行Ⅲ期臨床研究，其特點是長效、高效，同時由于二苯基甲基哌嗪類化合物具有擴張血管的作用，可使患者減少腦積水和中風的發生，改善長期高血壓引起的腦血管損壞，目前上市前景良好。見圖2。

3 抗癌藥

2001年葛澤梅等[21]曾對1-[雙（4-氟苯基）甲基]-4-取代哌嗪類化合物的抗腫瘤活性進行研究，發現4位引入取代芐基能顯示較強的活性，如對氟芐基（葛Ⅱe）或2-硝基-5-甲氧基芐基（葛Ⅱh）對卵巢癌細胞有很好的抑止作用。多藥耐藥性（MDR）是被認為導致腫瘤化療失敗的主要原因，研究發現PAK-104P具有逆轉耐藥的作用，發現它能直接與多藥耐藥相關蛋白（MRP）相結合并抑制MRP的轉運動能[22-23]，從而完全逆轉MRP介導的長春新堿（VCR）耐藥，具有較強的生理活性。見圖3。

4 治療偏頭痛藥

偏頭痛是一種常見的反復發作的搏動性頭疼，一般表現為偏于一側頭疼并伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲和心理紊亂等癥狀。1999年上市的二芳基甲基哌嗪類藥物洛美利嗪（Lomerizine）[24-26]，是一種專門用于治療偏頭痛的高選擇性鈣通道阻滯劑，能選擇性的腦血管舒張作用，具有療效更好、副作用輕的特點。目前，還發現二芳基甲基哌嗪類化合物DPI-3290具有較強的活性，它在發揮強效鎮痛作用的同時，可以明顯地減少呼吸抑制現象[27]。該藥物目前正處于臨床Ⅱ期研究階段。見圖4。

圖4 二芳基甲基哌嗪類化合物在治療偏頭痛方面的應用

5 其他藥物

1978年由Servier開發上市的阿米三嗪（Almitrine）是用于治療呼吸系統疾病的藥物[28-29]。阿米三嗪通過加強氣體交換、增加動脈血氧分壓和飽和度，從而增加對腦組織的供氧量，改善和增進腦功能。主要用于亞急性和慢性腦血管功能障礙癥、腦缺血后遺癥，老年精神行為障礙及慢性阻塞性肺部疾患等。BW373U86曾作為鎮痛劑（阿片受體激動劑）在大鼠試驗中發現具有保護心肌等作用[30-32]。對于類似結構的DPI-289、API-121也是基于阿片受體理論卻在抗抑郁方面發揮作用[33-37]。見圖5。

圖5 二芳基甲基哌嗪類化合物在其他藥物活性方面的應用

6 結語

二芳基甲基哌嗪結構的化合物具有廣泛的生理活性，可以預計圍繞二芳基的取代基引入、哌嗪環的變化或者哌嗪4位取代基的變化將會產生更多具有藥理活性的化合物，同時利用拼合原理將具有一定藥理活性的其他化學結構和二芳基甲基哌嗪連接在一起，篩選出具有臨床應用前景的二芳基甲基哌嗪類藥物是未來的一個發展方向。

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（收稿日期：2015-10-21 本文編輯：趙魯楓）