雪菊花黃酮分散片的處方工藝研究

龔飛　戴青　郁建平

摘要：對(duì)雪菊花黃酮分散片的處方工藝進(jìn)行優(yōu)化，以崩解時(shí)間、片劑表面形態(tài)或軟材制備情況為考察指標(biāo)，通過(guò)單因素以及正交試驗(yàn)，考察不同輔料的種類(lèi)及用量對(duì)雪菊花黃酮分散片的影響，確定最佳處方。結(jié)果表明，最佳處方工藝為25%雪菊花提取物，64%微晶纖維素（MCC），5%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP），5%低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和1%硬脂酸鎂，其崩解時(shí)間為（63±5）s。采用此工藝所制備的雪菊花黃酮分散片溶出度高，分散均勻性好，質(zhì)量可控，滿足速釋的要求，具有一定的開(kāi)發(fā)和利用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：雪菊花；黃酮；分散片；制備工藝

中圖分類(lèi)號(hào)：S567.21+9；R284 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：0439-8114（2016）06-1526-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2016.06.041

雪菊又名血菊，學(xué)名為兩色金雞菊（Coreopsis tinctoria Nutt.），是菊科金雞菊屬的一年生草本植物，主要生長(zhǎng)在中國(guó)新疆昆侖山脈[1]。雪菊花作為一種藥食兩用資源，長(zhǎng)期沖泡飲用，具有清熱解毒、活血化瘀健胃健脾的功能，可用于心慌、痢疾等病癥，同時(shí)可降低血壓和血脂[2-4]。雪菊花作為一種藥用植物，具有抗炎[5]、抗癌[6，7]、抗病毒[8]以及抗糖尿病等作用[9，10]。雪菊花中黃酮類(lèi)化合物是主要有效成分，總黃酮含量達(dá)到12%以上，遠(yuǎn)超過(guò)其他菊類(lèi)[11]。分散片具有在水中迅速崩解，分散均勻，制備工藝簡(jiǎn)單，生物利用度高的特點(diǎn)[12，13]。分散片穩(wěn)定性好，服用方便，攜帶簡(jiǎn)單，特別適合老幼及吞咽困難患者[14]。該研究旨在對(duì)雪菊花黃酮分散片進(jìn)行初步研究，以期為雪菊花進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和利用提供參考。

1 材料與方法

1.1 儀器

HZY-A200型電子天平（福州華志科學(xué)儀器有限公司），TDP-6A型單沖壓片機(jī)（南通市華宇制藥機(jī)械有限公司），CJY-300D型片劑脆碎度測(cè)定儀、LB-2D型崩解時(shí)限測(cè)定儀、RCZ-6B3型藥物溶出度儀、YPD-300C智能片劑硬度測(cè)定儀。

1.2 試劑

雪菊花總黃酮（自制，經(jīng)紫外分光光度計(jì)檢測(cè)，含量>50%），蘆丁（含量>99.9%，上海源葉生物科技有限公司），微晶纖維素（MCC）、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司），交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，上海金穗生物科技有限公司），硫酸鈣（AR，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司），糊精（遼寧東源藥業(yè)有限公司），可溶性淀粉（安徽山河藥用輔料股份有限公司），滑石粉（廣西龍勝華美滑石開(kāi)發(fā)有限公司），PEG-4000（湖南爾康制藥股份有限公司），PEG-6000（遼陽(yáng)奧克納米材料有限公司），硬脂酸鎂（北京化學(xué)試劑有限公司），無(wú)水乙醇、95%乙醇（AR，天津市富宇精細(xì)化工有限公司），試驗(yàn)用水均為雙蒸水。

1.3 片劑的制備

將原、輔料分別過(guò)100目篩后充分干燥，按處方比例混勻后加50%乙醇溶液制軟材，24目篩制粒，50 ℃干燥30 min，24目篩整粒，外加崩解劑及潤(rùn)滑劑，混合均勻后壓片。

2 結(jié)果與分析

2.1 輔料的選擇

2.1.1 填充劑的選擇 按處方量加入25%主藥、64%填充劑、10%崩解劑和1%的潤(rùn)滑劑，按“1.3”制備分散片，選用硫酸鈣、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素作為填充劑，以片劑表面形態(tài)和崩解時(shí)間為考察指標(biāo)，優(yōu)選填充劑種類(lèi)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。選用預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素作為組合對(duì)象，按比例1∶2、1∶1、2∶1進(jìn)行試驗(yàn)，以片劑表面形態(tài)、崩解時(shí)間和硬度作為考察指標(biāo)，優(yōu)選填充劑合適的組合，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。由表1和表2的比較可知，選用微晶纖維素作為填充劑崩解時(shí)間和硬度都較為適中，綜合考察，選用微晶纖維素作為填充劑較為合適。

2.1.2 崩解劑的選擇 以微晶纖維素作為填充劑，按“1.3”制備分散片，分別選用PVPP、L-HPC、CMS-Na 3種崩解劑作為考察對(duì)象，采用L9（34）設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，以崩解時(shí)間作為考察指標(biāo)，確定崩解劑的用量及種類(lèi)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)見(jiàn)表3，結(jié)果及分析見(jiàn)表4，方差分析見(jiàn)表5。由表5可知，以崩解時(shí)間作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，影響因素主次為A>B>C，且A因素對(duì)于崩解時(shí)間有顯著影響（P<0.05）。由于C因素對(duì)于崩解時(shí)間的影響較小，根據(jù)正交試驗(yàn)以及實(shí)際結(jié)果，確定最優(yōu)的處方為A3B3，即以1.0 g PVPP和1.0 g L-HPC為崩解劑的組合方式。

2.1.3 崩解劑加入方式的選擇 按照“1.3”的制備方法，擬采用崩解劑內(nèi)加、外加以及內(nèi)外加的方式進(jìn)行試驗(yàn)，組合方式見(jiàn)表6。由表6可知，組合6的加入方式崩解時(shí)間最短，為最優(yōu)的組合方式，即采用崩解劑內(nèi)加與外加相結(jié)合的方式，內(nèi)加與外加的比例為2∶1，即內(nèi)加0.66 g PVPP、0.66 g L-HPC和外加0.34 g PVPP、0.34 g L-HPC。

2.2 崩解時(shí)限及分散性測(cè)定

按照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅩA崩解時(shí)限檢查法，分別取3批樣品各6片，置于（37±1） ℃水中測(cè)定崩解時(shí)限，測(cè)得崩解時(shí)間為（63±5）s，符合《中國(guó)藥典》對(duì)于分散片的質(zhì)量要求。按照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅠA片劑方法檢查，分別取3批樣品各6片，置250 mL燒杯中，加15～25 ℃的水100 mL，振搖3 min，分散片在水中能全部崩解，且均能通過(guò)二號(hào)篩。

2.3 含量測(cè)定

2.3.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 準(zhǔn)確稱(chēng)取100 ℃烘干至恒重的蘆丁標(biāo)準(zhǔn)品25.0 mg，置于50 mL容量瓶中，加適量70%乙醇使其完全溶解后，定容，即得到0.5 mg/mL蘆丁標(biāo)準(zhǔn)品溶液。分別量取上述蘆丁標(biāo)準(zhǔn)品溶液0.0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0 mL于25 mL容量瓶中，分別加入5%的亞硝酸鈉溶液1 mL，搖勻，放置6 min，然后各加入10%的硝酸鋁溶液1 mL，搖勻，放置6 min，最后各加入5%的氫氧化鈉溶液5 mL，用70%的乙醇溶液進(jìn)行定容，放置15 min。以第一管試劑溶液做空白，在505 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。以濃度C為橫坐標(biāo)，吸光度A為縱坐標(biāo)，得到線性回歸方程A=11.978C-0.002 3，R2=0.999 8，濃度在0.02～0.10 mg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.3.2 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一批次分散片粉末，稱(chēng)取240 mg，置于50 mL容量瓶中，加入適量60%乙醇，超聲波溶解5 min，樣品過(guò)0.45 μm微孔濾膜。取濾液0.5 mL于25 mL容量瓶中，按“2.3.1”操作，在505 nm處每隔10 min測(cè)定一次吸光度。結(jié)果表明，樣品在30 min內(nèi)穩(wěn)定性良好，RSD為0.63%。

2.3.3 精密性試驗(yàn) 取“2.3.2”樣品溶液，按“2.3.1”操作，在505 nm處連續(xù)測(cè)定吸光度6次，結(jié)果表明，儀器精密度良好，RSD為0.15%。

2.3.4 重現(xiàn)性試驗(yàn) 取同一批次分散片樣品6份，按“2.3.2”制備供試品溶液。取濾液0.5 mL于25 mL容量瓶中，按“2.3.1”操作，在505 nm處測(cè)定吸光度，RSD為0.32%，表明該方法重現(xiàn)性良好。

2.3.5 加樣回收率試驗(yàn) 取同一批次已知含量分散片粉末9份，每份為420 mg，按“2.3.2”制備供試品溶液。精密量取0.5 mL供試品溶液于25 mL容量瓶中，再分別加入0.5 mg/mL蘆丁標(biāo)準(zhǔn)品溶液0.5、1.0、1.5 mL，按“2.3.1”操作，在505 nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表7。由表7可知，平均回收率為99.28%，RSD為1.26%，表明本方法的加樣回收率試驗(yàn)符合要求，說(shuō)明該方法作為含量測(cè)定方法是可行的。

2.3.6 樣品含量測(cè)定 分別取雪菊花黃酮分散片三批，每批20片，研細(xì)。分別稱(chēng)取約240 mg置于50 mL容量瓶中，加入適量60%乙醇溶液，超聲波溶解5 min，樣品過(guò)0.45μm微孔濾膜。量取0.5 mL濾液于25 mL容量瓶中，按“2.3.1”操作，計(jì)算得總黃酮含量為68.10 mg/片。

2.4 溶出度測(cè)定

取雪菊花總黃酮分散片，按《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅩC溶出度測(cè)定法中第一法操作，以900 mL脫氣蒸餾水、pH 1.0鹽酸溶液、pH 4.0乙酸緩沖液、pH 6.8磷酸緩沖液作為溶出介質(zhì)，溫度（37±0.5） ℃，轉(zhuǎn)速為50 r/min，并分別于1、5、10、15、30、45 min取樣10 mL，并同時(shí)補(bǔ)充10 mL等溫溶出介質(zhì)，樣品立即用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，移取5 mL溶液于25 mL容量瓶中，按“2.3.1”處理，測(cè)定吸光度，計(jì)算出各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度（圖1）。由圖1可知，以pH 1.0鹽酸緩沖液、pH 4.0乙酸緩沖液作為溶出介質(zhì)，在30 min時(shí)，累積溶出度都小于85%，以pH 6.8磷酸緩沖液、蒸餾水作為溶出介質(zhì)時(shí)，在5 min時(shí)溶出度均超過(guò)85%，能達(dá)到速釋的要求。以pH 6.8磷酸緩沖液作為溶出介質(zhì)，較蒸餾水只是釋放速度稍快。綜合考察，選用蒸餾水作為溶出介質(zhì)，既滿足要求又能夠節(jié)省原料，符合要求。

3 討論

雪菊花作為一種藥食兩用的植物資源，黃酮含量較高，提高其藥用價(jià)值，具有良好的應(yīng)用前景。研究對(duì)雪菊花黃酮分散片進(jìn)行制備，優(yōu)選的制備工藝明顯降低了其崩解時(shí)間，分散均勻性也符合規(guī)定，選用的溶出介質(zhì)顯著的提高了黃酮的溶出度，達(dá)到速釋的要求。

在研究中曾以單因素考察硬脂酸鎂、滑石粉、PEG-4000以及PEG-6000作為潤(rùn)滑劑對(duì)分散片的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明，硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑所制備的分散片更加光滑、平整、有光澤，且崩解時(shí)間、分散均勻性均符合要求。綜合考慮選用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑較為合適。

在黏合劑的選用預(yù)試驗(yàn)過(guò)程中，考察過(guò)5%淀粉漿、1%淀粉漿、蒸餾水、50%乙醇以及95%乙醇。試驗(yàn)結(jié)果表明，50%乙醇作為黏合劑，制得的軟材適中，顆粒粉末比例均勻，休止角、壓縮度以及崩解時(shí)間均較小。綜合考察，選用50%乙醇作為黏合劑較為合適。

在研究中，制備分散片采用的是濕法制粒壓片法， 其制備工藝的關(guān)鍵在于制得粉末的流動(dòng)性要好。用優(yōu)化處方制備的分散片崩解迅速，硬度合適，脆碎度較好，溶出度高，且其制備工藝簡(jiǎn)單、可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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