那些對心臟有影響的胃藥從楊森公司屢屢中招說起

●許方霄/本刊記者

▲插畫/張珍珍

前不久，西安楊森的嗎丁啉因為對心臟存在不良反應而在國內引發(fā)不小波瀾，這一風波著實讓西安楊森有點猝不及防，也讓之前長期使用嗎丁啉的百姓心里輕松不了。其實，這已經不是西安楊森第一次面對類似的打擊了。早在10多年前，西安楊森就曾因其熱銷產品息斯敏存在嚴重的不良反應而一度陷入危機。為什么西安楊森的藥品總是屢屢中招？市場上還有哪些胃藥對心臟有副作用？記者對此展開了調查。

對心血管的副作用讓楊森灰頭土臉

息斯敏是一種治療常年性和季節(jié)性過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹和其他過敏反應癥狀的藥物，成分為阿司咪唑。在單獨用藥及一些復方制劑中，息斯敏已逐漸取代了第一代H1-受體阻斷藥中的賽庚啶和經典藥物撲爾敏。由于息斯敏具有無鎮(zhèn)靜作用抗過敏的優(yōu)點，不少患者都不經醫(yī)生處方而從藥店直接購買使用，對息斯敏的療效也十分認可。但與國內情況不同的是，息斯敏作為非處方藥在國外剛一上市，它的藥物不良反應報告就緊跟著發(fā)出，正是這一報告使楊森公司深陷泥潭。

其實早在1992 年1 月1 日～1996年9 月30 日，英國科學家曾就“無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥是否會導致室性心律不齊”進行了4 年的試驗研究，研究結果表明，無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥能關閉心肌的鉀離子通道并延長其動作電位，使心電圖QT 周期延長，最終導致室性心律不齊。此外，研究人員還發(fā)現，在服用5種無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥(阿伐斯汀、息斯敏、氯雷他定、特非那定、西替利嗪)的試驗人群中，息斯敏誘發(fā)心律不齊的相對危險率最高，而且其代謝物對心臟仍有影響，50 歲以上的用藥者發(fā)生室性心律不齊的幾率是年輕人的6 倍。

1998 年1 月，英國西部地區(qū)藥物不良反應報告中心在發(fā)布的第26 號公報中指出，楊森公司的非處方藥息斯敏具有頭痛、抑郁、定向力障礙、復視、鼻出血、惡心與嘔吐、腹瀉、擴散性蕁麻疹、月經周期變動、膀胱機能障礙、尿排出量減少以及慢性治療時出現體重增加等不良反應。此外，該藥物不良反應報告中還表示，由于阿司咪唑在體內的半衰期很長，攝入后可在體內滯留7 個月，孕婦攝入后是否會危及胎兒尚不清楚。這份息斯敏與其他藥物發(fā)生嚴重相互作用和高劑量易引起心血管疾病報告的公布，立即在國外引起軒然大波。

隨著許多無鎮(zhèn)靜作用的抗生胺藥的上市，息斯敏的銷售額本來就有下降趨勢，加上這則藥物不良反應報告，息斯敏的銷售額下降更快了。1999 年，楊森公司自愿在全球撤銷息斯敏，并回應稱此舉是“由于該藥與其他藥物相互作用導致一系列標簽改變和不良反應警告的結果”。

楊森再遇不良反應風波

在國內種類繁多的胃藥中，嗎丁啉幾乎可以稱得上是家喻戶曉，不僅可作為胃動力藥緩解消化不良等引起的惡心嘔吐癥狀，也可作為復方產品治療暈動病。但不久前，它卻成為百姓眼中的“毒藥”——它對心臟具有副作用，可能引起心律失常甚至心肌梗死，嚴重者危及生命，這與“息斯敏事件”何其相似。與“息斯敏事件”相隔10 多年之后，楊森再次遭遇藥物不良反應風波。

嗎丁啉主要成分為多潘立酮，在人體內，通過肝臟分泌的一種代謝酶——CYP3A4 酶代謝，但如果服藥者本身在口服或注射抗真菌藥、紅霉素、HIV 蛋白酶抑制劑、鈣拮抗劑這四類藥物，這些藥物會抑制CYP3A4 酶的活性，影響藥物代謝，導致嗎丁啉的血藥濃度增加，增加發(fā)生心臟不良反應的風險。相較于我國2016 年才曝出的“嗎丁啉事件”，國外的反應要早很多年，并對多潘立酮片的不良反應不斷發(fā)出警示和嚴格限制令，主要是針對心臟的風險建議限制的內容在“縮小適應證范圍、減少推薦劑量和縮短使用療程”上。

2004 年，美國FDA 就曾對此發(fā)出警告，指出一切含多潘立酮成分的藥品均非法，其嚴重不良反應包括心律失常、心臟驟停、猝死。2007 年加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了9 例與多潘立酮相關的心律失常報告，并稱多潘立酮會小幅增加嚴重室性心律失常或心源性猝死的風險，建議開始應先以盡可能小的劑量用藥，每日劑量不超過30mg，療程越短越好。2014年4 月，歐洲藥品管理局發(fā)布了一篇報告稱,多潘立酮與嚴重心臟疾病風險相關，建議在整個歐盟范圍內限制其適應證，僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，不再用于治療其他適應證如脹氣或燒心，使用時間最好不超過一周。2014 年9 月，英國藥物管理局宣布在全英國范圍內召回市面上所有的非處方類包裝的多潘立酮。

市面上常見的胃藥可分為5 類

市面上常見的胃藥主要可分為：抗酸藥、質子泵抑制劑、抑酸H2 受體拮抗劑、胃黏膜保護藥、促胃動力藥五種不同類型的胃藥。其中，抗酸藥主要通過中和過多的胃酸來緩解胃痛。如：氫氧化鋁、碳酸鈣、氧化鎂等。

質子泵抑制劑又稱H+，K+-ATP酶抑制劑，通過阻礙胃壁細胞H+，K+-ATP 酶發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用，其廣泛用于反流性胃酸和其他相關性的胃酸分泌異常疾病的治療，已成為胃酸異常分泌及相關疾病的一線治療藥物。包括泮托拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等。

抑酸H2 受體拮抗劑可以部分抑制組胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，從而治療消化性潰瘍等疾病。包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。

影響胃黏膜保護藥療效的關鍵在于胃內藥物的濃度，以及藥物與胃黏膜接觸的時間，它們直接在胃黏膜表面形成一層保護膜，從而發(fā)揮屏障作用，不僅可以阻止胃酸、消化酶對潰瘍的侵襲，而且可以避免食物阻礙藥物與胃壁的接觸。保護胃黏膜藥包括硫糖鋁、枸櫞酸鉍鉀、德諾、米索前列醇、達喜等。

促胃動力藥通過增強和協調胃腸蠕動和胃排空，改善惡心、嘔吐、泛酸、噯氣和進食后腹脹等癥狀。如多潘立酮、西沙必利等。促胃動力藥是一類胃腸道平滑肌細胞興奮劑，能提高平滑肌收縮的強度，協調胃、幽門和十二指腸肌肉活動，促進消化道內容物的推進。胃腸道動力活動受神經和體液兩方面因素的調節(jié)，除多肽類胃腸道激素外，還涉及胃腸道神經叢所釋放的神經遞質多巴胺和乙酞膽堿。

對這些胃藥需留心

美國斯坦福大學的研究者曾對近300萬名患有胃食管反流病的患者進行分析研究，發(fā)現服用質子泵抑制劑類藥物（“拉唑”類藥物）的患者比未用這類藥的患者心臟病發(fā)作風險提高16%，心臟病死亡風險升高一倍。對此，相關研究人員解釋說，一氧化氮可舒張并保護血管，但“拉唑”類藥物會減少血管壁中一氧化氮的含量，因而導致心臟病發(fā)作風險增加。但即便有研究發(fā)現此現象，很多醫(yī)生也不建議正在服用“拉唑”類藥物的患者停藥或自行更換藥物，因為在治療胃食管反流方面，“拉唑”類藥物的地位尚無法替代。

此外，胃動力藥，如多潘立酮（嗎丁啉）、西沙必利、甲氧氯普胺（胃復安）也可能引起嚴重室性心律失常和扭轉型室性心動過速等問題。老年人、大劑量服用及長期服用該類藥物的人群需多注意。