沙庫巴曲/纈沙坦在維持性血液透析高血壓65例中的應(yīng)用

駱蓓蓓，李勝開

作者單位：徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 徐州221000

高血壓是維持性血液透析（MHD）治療過程中常見的合并癥，也是MHD人群中重要的短期危險指標(biāo)［1］。隨著血壓的不斷升高，病人透析治療效果及生活質(zhì)量受到影響，甚至增加心血管死亡的風(fēng)險，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率［2］。因此，高血壓的管理對于降低腎功能進(jìn)一步喪失和心血管并發(fā)癥的風(fēng)險至關(guān)重要。適當(dāng)充分地透析、改善貧血、治療心臟病、審慎使用降壓藥、介入治療可能有助于MHD 病人良好地控制血壓［3］。近年來，沙庫巴曲∕纈沙坦（sacubitril∕ valsartan，SV）在治療高血壓和心力衰竭中均顯示出獨特的優(yōu)勢，通過高度選擇性的抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素Ⅱ的1 型受體（AT1），起到利尿利鈉、抗炎、降壓、改善心力衰竭的作用，且有研究表明腎功能不全病人應(yīng)用SV治療耐受性、安全性較好［4-5］。但有關(guān)終末期腎病人群應(yīng)用SV 治療高血壓和心力衰竭的報道較少。在此基礎(chǔ)上，本研究回顧性分析MHD 病人接受SV 治療高血壓的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年1 月至2021 年9 月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液凈化中心MHD 合并高血壓病人，依照納入標(biāo)準(zhǔn)，共130 例病人入組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②終末期腎病且行規(guī)律血液透析時間≥3 月；③透析前血壓＞140∕90 mmHg，或透析后血壓＞130∕80 mmHg［6］，或難治性高血壓病人［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全；②血管性水腫或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏；③重度肝功能損害；④腫瘤病人。病人或其近親屬知情同意，本研究獲徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批號XYFY2021-KL144-02）。

1.2 方法收集MHD 合并高血壓病人治療前后的臨床資料及各項指標(biāo)變化。①臨床資料：性別、年齡、身高、高血壓病程、透析齡、透析通路及其他口服降壓藥物等。②收集病人治療前、治療1 周、治療4周、治療12 周透析日上機前血壓及下機后血壓（健太郎HBP-9021測量）：收縮壓、舒張壓。③收集病人治療前及治療12周后心臟彩超參數(shù)：左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期容積（LVEDD）。④收集病人治療前治療12 周后透析前抽血檢測的血常規(guī)及生化指標(biāo)（德國羅氏cobas 8000 全自動生化分析儀檢測）：血紅蛋白、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血清白蛋白（ALB）、血清鉀、血肌酐及N 末端前B 型利鈉肽（NT-proBNP）等。⑤記錄血管性水腫、低血壓、高鉀血癥、肌酐較基線上升50%等不良事件發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，相同時點兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，相同組間不同時點采用單因素重復(fù)測量方差分析，進(jìn)一步采用LSD 法進(jìn)行兩兩比較；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（第25、第75百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示。兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內(nèi)治療前后觀察指標(biāo)比較采用配對Wilcoxcon，s sign Rank Test；計數(shù)資料采用例（%）表示，兩組變量之間的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人基線資料比較按治療方法分為SV觀察組65 例和纈沙坦對照組65 例。兩組病人均采取血液透析3次∕周，透析時間3～4 h。觀察組服用SV（Novartis Pharma Schweiz AG，規(guī)格100 mg∕片，進(jìn)口藥注冊證號H20170343），100～200 mg∕次，1次∕日；其中男35 例，女30 例。對照組服用纈沙坦膠囊［天大藥業(yè)（珠海）有限公司，批號H20030777］，80毫克∕次，1次∕日；其中男34例，女31例。兩組病人治療前的一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 維持性血液透析合并高血壓病人基線資料比較

2.2 兩組病人治療前及不同治療時間點透析上機前血壓和透析下機后血壓比較觀察組治療4 周、12周透析前收縮壓均明顯低于治療前、治療1周，治療12周透析前收縮壓明顯低于治療4周，治療12周透析前舒張壓均明顯低于治療前、治療1 周、治療4周；觀察組治療1 周、4 周、12 周透析后收縮壓均明顯低于治療前，治療4周、12周透析后收縮壓均明顯低于治療1 周，治療12 周透析后收縮壓明顯低于治療4 周，治療12 周透析后舒張壓明顯低于治療前、1周、4 周（P＜0.05）。對照組治療4 周、12 周透析前收縮壓明顯低于治療前及治療1 周（P＜0.05），各時點透析前舒張壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組治療4 周、12 周透析后收縮壓均明顯低于治療前、治療1 周，治療4 周、12 周透析后舒張壓均明顯低于治療前、1 周（P＜0.05）。觀察組治療12 周透析前舒張壓、透析后收縮壓、透析后舒張壓水平明顯低于纈沙坦對照組（P＜0.05）。兩組病人各時間點收縮壓、舒張壓水平比較結(jié)果見表2。

表2 兩組維持性血液透析合并高血壓病人透析前后各時點收縮壓、舒張壓水平比較∕（mmHg，）

表2 兩組維持性血液透析合并高血壓病人透析前后各時點收縮壓、舒張壓水平比較∕（mmHg，）

注：①與治療前比較，P＜0.05。②與治療1周比較，P＜0.05。③與治療4周比較，P＜0.05。。

2.3 兩組病人治療前及治療12 周心功能指標(biāo)比較根據(jù)2018年中國心力衰竭診斷和治療指南，分別將兩組病人中同時合并射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（HFmrEF）［8］者治療前與治療12 周的NT-proBNP、LVEF、LVEDD等心功能指標(biāo)變化情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2.3.1同時合并HFrEF 者治療前及治療12 周NTproBNP、LVEF、LVEDD 水平比較 同時合并HFrEF病人觀察組15例，對照組17例，兩組病人治療12周LVEF 均較治療前明顯升高，其中觀察組變化優(yōu)于對照組（P＜0.05）；觀察組NT-proBNP、LVEDD 治療12 周較治療前明顯降低（P＜0.05），對照組NT-proBNP、LVEDD 治療前與治療12 周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 維持性血液透析合并高血壓同時有射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭病人治療前和治療12周心功能指標(biāo)比較

2.3.2同時合并HFmrEF者治療前及治療12周NTproBNP、LVEF、LVEDD 水平比較 同時合并HFmrEF 者觀察組31 例，對照組25 例，兩組病人治療12周LVEF 均較治療前升高，NT-proBNP、LVEDD 均較治療前下降，其中觀察組LVEF變化優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 維持性血液透析合并高血壓同時合并射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭病人治療前及治療12周心功能指標(biāo)比較

2.4 兩組病人治療前和治療12 周血紅蛋白、hs-CRP、ALB、血清鉀、血肌酐、NT-proBNP 水平比較兩組病人治療12 周血紅蛋白均較治療前上升（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組病人治療12 周hs-CRP 均較治療前下降（P＜0.05），觀察組治療前hs-CRP高于對照組，治療12周hs-CRP 低于對照組（P＜0.05）；兩組病人治療12 周NT-proBNP 均較治療前下降（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；余ALB、血清鉀、血肌酐治療前及治療12 周組內(nèi)與組間比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組維持性血液透析合并高血壓病人治療前及治療12周血紅蛋白、hs-CRP、ALB、血鉀、血肌酐、NT-proBNP水平比較

2.5 兩組病人不良事件發(fā)生率的比較兩組病人治療期間觀察到不良事件總數(shù)分別為：觀察組3 例（4.6%），對照組5 例（7.7%）。其中兩組均未見血管性水腫事件發(fā)生。觀察組低血壓（收縮壓＜90 mmHg和∕或舒張壓＜60 mmHg）發(fā)生率3.1%（2∕65），肌酐較基線上升50%發(fā)生率1.5%（1∕65），未見高血鉀事件發(fā)生。對照組低血壓發(fā)生率3.1%（2∕65），高血鉀發(fā)生率1.5%（1∕65），肌酐較基線上升50%發(fā)生率3.1%（2∕65）。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.13，P=0.715）。

3 討論

高血壓病是終末期腎病的重要危險因素［9］。終末期腎病病人高血壓往往控制不佳。其主要原因有水鈉潴留、動脈硬化、腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、內(nèi)皮功能障礙以及促紅細(xì)胞生成素刺激劑的使用［10］等。指南推薦慢性腎臟疾病伴有蛋白尿的病人，血壓應(yīng)降至130∕80 mmHg 以下［11］。盡管抗高血壓藥物繁多，但大多數(shù)維持性血液透析合并高血壓病人血壓仍然控制不佳。SV是一種新型抗心力衰竭藥物，也是新型降壓藥物，是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），由沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分按1∶1 mol比例結(jié)合而成［12］。一方面通過纈沙坦抑制AT1 受體，阻斷血管緊張素的作用、抑制RAAS 系統(tǒng)，從而利鈉利尿、舒張血管、并防止心肌纖維化和肥大；另一方面通過沙庫巴曲調(diào)節(jié)A 型利鈉肽、B 型利鈉肽和C型利鈉肽水平，發(fā)揮其降壓和心臟保護(hù)作用；同時還能改善腎臟血流量，降低腎功能不全病人的尿蛋白，延緩腎小球濾過率的下降［4，13］。有研究表明SV 能有效降低慢性腎臟病病人的血壓及心臟生物標(biāo)志物，且對腎功能影響不大［14］。孔平平等［15］研究發(fā)現(xiàn)SV能安全有效降低MHD病人透析前、透析中、透析后的血壓，且未發(fā)生不良反應(yīng)。在Wang 等［16］的研究中，經(jīng)過12 周SV 的治療，MHD 病人的收縮壓和舒張壓分別較基線下降20.7 mmHg、8.3 mmHg，且改善MHD病人的心功能及生活質(zhì)量。

本研究回顧性分析我院MHD 合并高血壓病人的臨床病歷資料，結(jié)果顯示治療1 周觀察組透析后收縮壓較治療前下降，治療4周后觀察組透析前、透析后收縮壓均較治療前及治療1 周下降，治療12 周觀察組透析前、透析后收縮壓及舒張壓均較治療前下降（P＜0.05），提示SV 能有效降低MHD 病人的血壓水平；其中治療12 周SV 觀察組病人的透析前舒張壓、透析后收縮壓及透析后舒張壓均低于纈沙坦對照組（P＜0.05）；提示在降低MHD 病人血壓方面SV 較纈沙坦更有優(yōu)勢。SV 高選擇性地抑制AT1 受體和腦啡肽酶，抑制血管緊張素Ⅱ作用和醛固酮釋放，同時可調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)，從而增強血管舒張，具有多重降壓作用［17-19］。

同時，SV 作為抗心力衰竭藥物，病人的NTproBNP、LVEF、LVEDD 等心功能指標(biāo)也有重要的研究意義。由腎單位丟失所致貧血、水鈉儲留、尿毒癥溶質(zhì)儲留、電解質(zhì)紊亂、RAAS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活以及高血壓等非傳統(tǒng)因素使得MHD 病人心力衰竭發(fā)病率明顯增高［20］。2020 年美國終末期腎病維持性透析心力衰竭管理實用指南中提出終末期腎病病人可合理使用ARNI［21］。本研究分別分析兩組病人中同時合并HFrEF、HFmrEF病人。治療前與治療12 周的NT-proBNP、LVEF、LVEDD 變化情況。結(jié)果示治療前同時合并HFrEF觀察組15例，對照組17例；合并HFmrEF 者觀察組31例，對照組25例；兩種情況下觀察組治療12 周的LVEF 均較治療前上升，NT-proBNP、LVEDD 均較治療前下降，其中LVEF 較對照組下降明顯（P＜0.05），提示無論射血分?jǐn)?shù)降低型還是射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭，SV 均能提高LVEF，有效改善其心臟泵功能，且較纈沙坦有優(yōu)勢。SV獨特雙靶點作用，有效抑制RAAS系統(tǒng)，降低腎素和醛固酮水平，增加利鈉肽血漿濃度，提高環(huán)磷酸鳥苷水平，能有效舒張血管、降壓、減輕心臟負(fù)荷，改善左心室血流動力學(xué)，提高LVEF［22-23］。但在降低NTproBNP 和改善左室容積上未見明顯優(yōu)勢，可能與腎臟是NT-proBNP 的主要代謝器官，腎功能嚴(yán)重?fù)p傷極大地影響NT-proBNP的代謝；觀察時間較短，而逆轉(zhuǎn)MHD病人心臟重塑與長期慢性進(jìn)程有關(guān)。

尿毒癥毒素、容量超負(fù)荷、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激等因素促使透析病人常處于炎癥狀態(tài)［24-25］，hs-CRP 是炎癥反應(yīng)特異度指標(biāo)之一，其靈敏度高，并被認(rèn)為是預(yù)測慢性腎臟病透析病人死亡率的重要相關(guān)因子［25］。本研究發(fā)現(xiàn)治療前觀察組hs-CRP明顯高于對照組（P＜0.05），治療12周觀察組hs-CRP明顯低于對照組（P＜0.05），提示SV 能有效降低MHD 病人的hs-CRP 水平。其機制可能與SV 能抑制抑制炎癥、抑制氧化應(yīng)激［26］，以及血管舒張、血壓降低、血流動力學(xué)改善有關(guān)。

沙庫巴曲纈沙坦具有臨床意義的不良反應(yīng)主要有：血管性水腫、低血壓、高鉀血癥、腎功能損害等。本研究中兩組病人血清鉀、血肌酐治療12周較治療前均未見明顯變化，發(fā)生不良反應(yīng)事件次數(shù)統(tǒng)計差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在治療MHD 高血壓病人中，沙庫巴曲纈沙坦并未增加血管性水腫、低血壓、高鉀血癥及腎功能損傷加重等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較好。本研究中兩組病人治療12 周血紅蛋白較治療前升高，可能與促紅素、鐵劑的應(yīng)用有關(guān)。

綜上所述，SV 能有效降低MHD 病人的透析上機前和下機后的血壓，抑制MHD 病人的炎癥反應(yīng)，提高射血分?jǐn)?shù)降低型、射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭病人的LVEF，安全性較好。本研究存在一定的局限性：本研究為單中心小隊列回顧性研究，樣本量少，存在一定的偏倚；未觀察病人非透析日血壓；未能進(jìn)一步分析藥物不同劑量與觀察指標(biāo)的關(guān)系。期待多中心、前瞻性、大樣本的研究。