白蛋白結合型紫杉醇單藥治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

魏雅萍　李峻嶺

北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院內科，北京　100021

白蛋白結合型紫杉醇單藥治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

魏雅萍李峻嶺#

北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院內科，北京100021

目的探討白蛋白結合型紫杉醇單藥治療老年晚期非小細胞肺癌的耐受性和臨床療效。方法回顧性分析50例接受白蛋白結合型紫杉醇化療的老年晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的臨床資料，化療方案為白蛋白結合型紫杉醇260 mg/m2，靜脈滴注，第1天或分為第1天和第8天給藥；21d為一個治療周期，至少完成2個周期后評估療效。結果50例患者均可評估療效，客觀緩解率（ORR）為22%，疾病控制率（DCR）為78%，白蛋白紫杉醇的療效與患者既往是否使用過紫杉類藥物、病理類型及幾線治療等因素無關，差異無統計學意義（P＞0.05）。中位無進展生存時間（PFS）為4個月，中位總生存時間（OS）為12個月。本研究主要不良反應為骨髓抑制、惡心嘔吐、乏力、周圍神經毒性及肝腎功能損害，且多為1～2級不良反應，藥物耐受性良好。結論白蛋白結合型紫杉醇單藥治療老年晚期非小細胞肺癌療效佳，耐受性良好。

晚期非小細胞肺癌；白蛋白結合型紫杉醇；化療

Oncol Prog，2016，14（4）

肺癌是目前發病率及病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌發生率的80%～85%，多數患者確診時已為局部晚期或已出現遠處轉移，5年生存率不足5%［1］。第3代化療藥物的出現，使以鉑類為基礎的雙藥聯合應用成為晚期NSCLC患者的標準化療方案，化療后的中位生存期為1年左右［2-3］。肺癌分子靶向治療的研發，使其成為晚期NSCLC患者的重要治療方案，但靶向藥物僅對某一亞群患者有效，且藥物價格昂貴，多數晚期肺癌患者難以負擔，全身化療仍為主要治療方法。

紫杉類藥物是惡性腫瘤的重要化療藥物，廣泛用于各種惡性實體瘤。聚氧乙烯蓖麻油作為紫杉醇的溶劑，可引起嚴重過敏反應，從而影響紫杉醇臨床應用的安全性。白蛋白結合型紫杉醇（Nab-P）是紫杉醇的特殊靶向制劑，以白蛋白為載體，彌補傳統溶劑型紫杉醇的不足，用藥前不需預處理，不良反應少，患者易耐受，因其應用白蛋白納米粒載藥技術，可提高腫瘤組織中紫杉醇濃度，進而提高療效［4］。本研究總結了50例白蛋白結合型紫杉醇單藥治療老年晚期NSCLC患者的病例資料，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2011年10月至2014年11月在北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院內科治療，經組織學或細胞學證實，并有可測量病灶的Ⅲb及Ⅳ期的NSCLC患者；選取年齡≥65歲老年患者；PS評分為0～2分；患者必須從過去任何治療方法的不良反應中恢復；有良好的骨髓及肝腎功能。符合條件的患者共50例，男性42例，女性8例，年齡65～81歲，70歲及以上的22例，65～69歲的28例；腺癌30例，鱗癌20例；其中有22例患者行EGFR檢測，7例敏感突變，15例野生型；12例患者有兩種及以上伴隨疾病，38例患者有一種或無伴隨疾病（伴隨疾病主要包括高血壓、冠心病、慢性支氣管炎、糖尿病、腦梗塞、乙型肝炎等慢性病，且化療前伴隨疾病為藥物控制穩定狀態）；接受過紫杉類藥物化療的有31例，未接受者19例。本研究為三線及三線以上治療者36例，三線以下者14例。

1.2方法

將白蛋白結合型紫杉醇260 mg/m2，于生理鹽水100 m l稀釋后，靜脈滴注30 m in，第1天或分第1和第8天給藥；21d為一個治療周期，每兩個周期評估療效。至少使用兩周期，最多用至10個周期。每周期化療前均進行體格檢查、血細胞學及肝腎功能的檢查。每兩周期化療后進行1次CT檢查。隨訪采用電話隨訪及病歷調閱，隨訪截止時間為2015年2月。

1.3評價標準

參照RECIST標準進行療效評價，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/可評價病例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/可評價病例數×100%。不良反應按WHO急性和亞急性毒性分級標準分為0～4級。無進展生存時間（PFS）為化療開始至疾病進展或死亡的時間，總生存時間（OS）為化療開始至死亡或末次隨訪時間。

1.4統計學方法

采用SPSS17.0軟件進行統計分析，組間率的比較采用χ2檢驗，生存分析用Kaplan-Meier法，并進行Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1短期療效

50例患者中，無CR患者，PR 11例（22%），SD 28例（56%），PD 11例（22%），ORR 22%，DCR 78%。既往使用過紫杉類藥物患者31例，PR 4例（12.9%），SD 18例（58.1%），9例PD（29.0%），ORR 12.9%，DCR 71.0%；既往未使用過紫杉類藥物患者19例，PR 7例（36.8%），SD 10例（52.6%），PD 2例（10.5%），ORR 36.8%，DCR89.5%。腺癌30例，PR 8例（26.7%），SD 16例（53.3%），PD 6例（20.0%），ORR 26.7%，DCR 80.0%；鱗癌20例，PR 3例（15.0%），SD 12例（60.0%），PD 5例（25.0%），ORR 15.0%，DCR 75.0%。白蛋白紫杉醇作為三線及三線以上化療方案的患者共36例，PR 6例（16.7%），SD 21例（58.3%），PD 9例（25.0%），ORR 16.7%，DCR 75.0%；三線以下的共有14例，PR 5例（35.7%），SD 7例（50.0%），PD 2例（14.3%），ORR 35.7%，DCR 85.7%。白蛋白紫杉醇的療效與患者既往是否使用過紫杉類藥物、病理類型及幾線治療等因素無關，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2長期療效及生存分析

從治療開始至2015年2月末次隨訪截止，隨訪時間2.3～33.3個月，29例死亡，21例存活。中位PFS為4個月，中位OS為12個月。詳見圖1、圖2。腺癌患者中位PFS為4個月，鱗癌患者中位PFS為3.5個月，差異無統計學意義（χ2=0.008，P= 0.929），詳見圖3。

圖2　50例患者的OS曲線

2.3不良反應情況

圖3　腺癌和鱗癌患者的PFS比較

單藥白蛋白結合型紫杉醇的耐受性較好，主要不良反應為骨髓抑制（粒細胞的減少）、脫發、惡心嘔吐、乏力、周圍神經毒性及肝腎功能損害。以上不良反應經治療后均可好轉，僅有1例因轉氨酶升高明顯化療僅行2個周期。本研究脫發發生率雖較高，但因未對化療造成影響，故未統計。詳見表1。

表1　白蛋白結合型紫杉醇化療方案的不良反應

3　討論

晚期NSCLC患者的治療已經進入個體化階段，主要包括EGFR敏感突變的TKI治療和EML-4-ALK易位的克唑替尼治療，但在實際臨床中只有部分患者可進行有效的EGFR及ALK檢測和相應的靶向治療。對于多數晚期肺癌患者，全身化療仍為主要治療方法，即使是EGFR敏感突變的患者，全身化療也是不可或缺的延長患者生存時間的方法。對于老年肺癌患者，常合并多種基礎疾病，化療耐受性差，針對該類患者治療目的是盡可能地延長生存時間及改善生活質量，化療方案選擇上要個體化。單藥化療治療老年晚期NCSLC患者優于最佳支持治療方案［5］。目前，肺癌指南不推薦三線以上治療選擇化療，現今亦無大規模臨床研究顯示化療能使該類人群獲益［6］。但隨著高效、低毒及使用方便的新型化療藥物的研發，使多線化療可應用于晚期NSCLC患者中。

白蛋白結合型紫杉醇以白蛋白為載體，避免了傳統溶劑型紫杉醇引起的不良反應，提高了安全性，能直達腫瘤微環境發揮作用，且已應用于實體瘤的化療。研究顯示，白蛋白結合型紫杉醇在乳腺癌中的療效優于溶劑型紫杉醇和多西他賽［7-8］。2005年1月白蛋白結合型紫杉醇被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于轉移性乳腺癌。鑒于白蛋白結合型紫杉醇在晚期乳腺癌化療中的顯著療效，研究者亦把此藥應用于NSCLC的臨床治療中。Socinski等［9］將白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑與傳統紫杉醇聯合卡鉑一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗結果進行對比，結果顯示，白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑組ORR為33%，中位PFS為6.3個月；在鱗癌患者中ORR為41%。試驗證實了白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑一線治療NSCLC的ORR高于紫杉醇聯合卡鉑，提示白蛋白結合型紫杉醇有更好的療效。2012年FDA批準白蛋白結合型紫杉醇應用于晚期NSCLC的治療。

目前肺癌指南不推薦三線以上治療選擇化療，傳統化療藥物中推薦用于晚期NSCLC二線化療的藥物有多西他賽、培美曲塞。TAX317試驗和TAX320試驗中多西他賽75 mg/m2組的中位疾病進展時間（TTP）為12.3周和8.5周［10-11］，JMEI研究中培美曲塞和多西他賽兩組的中位TTP均為2.9個月［12］。本研究的對象均為老年患者，中位PFS為4個月，三線及以上化療的患者36例，其PFS為3.5個月，均略高于以上經典的二線化療的研究，由此可見，白蛋白結合型紫杉醇單藥治療老年晚期非小細胞肺癌的療效顯著，且對多線化療后的患者仍有效。Socinski等［9］研究顯示白蛋白結合型紫杉醇一線化療在鱗癌患者中的優勢，但在本研究中，對比鱗癌與腺癌的ORR（15.0%與26.7%）和DCR（75.0%與80.0%），差異無統計學意義（P＞0.05），未發現鱗癌的優勢，考慮與入組病例較少有關，在多線化療后白蛋白結合型紫杉醇在鱗癌中是否還存在優勢有待進一步觀察研究。陳秀等［13］探討了白蛋白結合型紫杉醇單藥多線治療晚期NSCLC的療效和安全性，ORR為18.75%，DCR為50%，TTP為2.15個月；對既往使用過紫杉醇類藥物化療的患者，DCR達到了42%。本研究結果與其相似，證實在經過多線化療后，白蛋白結合型紫杉醇仍然有效，且既往是否接受紫杉醇類藥物治療對白蛋白結合型紫杉醇的療效無顯著影響。

不良反應方面，本研究主要影響患者的不良反應為骨髓抑制、惡心嘔吐、乏力、末梢神經毒性及肝腎功能損害。大多數不良反應為1～2級，其中骨髓抑制發生率較高，3～4級粒細胞減少占26%，3～4級惡心嘔吐為2%；3～4級的周圍神經不良反應發生率10%。本研究以老年患者為研究人群，由此可見白蛋白結合型紫杉醇耐受性良好。

綜上所述，白蛋白結合型紫杉醇具療效顯著、低毒、使用方便等優點，無論是一線、二線甚至三線以上治療均有很好的療效和可接受的不良反應，且年老、體弱的患者大多均有較好耐受性。值得廣泛應用及進一步推廣。但因本研究病例數少，對于鱗癌患者療效仍有待臨床進一步探索。

［1］Ping Y，A llen MS，Aubry MC，et al.Clinical features of 5，628 primary lung cancer patients:experience at Mayo linic from 1997 to 2003［J］.Chest，2005，128（1）:452-462.

［2］Scagliotti GV，Parikh P，Pawel J von，et al.Phase III study comparing cisplatin plus gem citabine w ith cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients w ith advancedstage non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（21）:3543-3551.

［3］Reck M，Pawel J von，Zatloukal P，et al.Phase III trial of cisplatin plus gem citabine w ith either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAil［J］.J Clin Oncol，2009，27（8），1227-1234.

［4］Gradishar WJ，Tjulandin S，Davidson N，et al.Phase III trial of nanoparticle album in-bound paclitaxel compared w ith polyethylated castor oil-based paclitaxel in women w ith breast cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（31）:7794-7803.

［5］Frasci G，Lorusso V，Panzan N，et al.Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients w ith advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2000，18（13）:2529-2536.

［6］Sun JM，Lee KW，Kim JH，et al.Efficacy and toxicity of pemetrexed as a third-line treatment for non-small cell lung cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2009，39（1）:27-32.

［7］Desai NP，Trieu V，Hwang LY，et al.Improved effectiveness of nanoparticle album in-bound（nab）paclitaxel versus polysorbatebased docetaxel in multiple xenografts as a function of HER2 and SPARC status［J］.Anticancer Drugs，2008，19（9）:899-909.

［8］Gradishar WJ，Tjulandin S，Davidson N，et al.Phase III trial ofnanoparticle album in-bound paclitaxel compared w ith polyethylated castor oil-based paclitaxel in women w ith breast cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（31）:7794-7803.

［9］Socinski MA，Bondarenko I，Karaseva NA，et al.Weekly nabpaclitaxel in combination w ith carboplatin versus solvent-basedpaclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients w ith advanced non-small-cell lung cancer:final results of a phase III trial［J］.J Clin Oncol，2012，30（17）: 2055-2062.

［10］Shepherd FA，Dancey J，Ram lau R，et al.Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients w ith non-small-cell lung cancer previously treated w ith platinum-based chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2000，18（10）:2095-2013.

［11］Fossella FV，Devore R，Kerr RN，et al.Random ized phaseⅢtrial of docetaxel versus vinorw lbine or ifosfamide in patients w ith advanced non-small cell lung cancer previously treated w ith platinum-containing chemotherapy regimens.The TAX 320 Non-small Cell Lung Cancer Study Group［J］.J Clin Oncol，2000（18）:2354-2362.

［12］Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients w ith non-small-cell lung cancer previously treated w ith chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22（9）:1589-1597.

［13］陳秀，任勝祥，李雪飛，等.白蛋白紫杉醇治療多線治療后晚期非小細胞肺癌的療效分析［J］.中國腫瘤臨床，2012，39（22）:1824-1827.

Clinical observation of nab-paclitaxel monotherapy in elderly advanced nonsmall cell lung cancer

WEI Ya-ping LI Jun-ling#
Department of Oncology，Peking Union Medical College，Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences Internal Medicine，Beijing 100021，China

Objective To investigate the clinical efficacy and adverse effects of nab-paclitaxel monotherapy in elderly advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Method Clinical profile of 50 elderly patients w ith advanced NSCLC who received nab-paclitaxel monotherapy were retrospectively analyzed.A ll Patients were adm inistered w ith intravenous injection of nab-paclitaxel at 260 mg/m2on day l，or on day 1+day 8，w ith 21 days as a cycle；The clinical efficacy was evaluated after two cycles at least.Result 50 patients were all evaluable.Overall，the objective response rate（ORR）was 22%，the disease control rates（DCR）was 78%.No correlation between the curative effect of nab-paclitaxel and the pathologic types，prior use of paclitaxel-based medication and treatment lines were observed，while there was no statistically significant difference（P＞0.05）.Those patients had a median progression-free survival（PFS）of 4.0 months and a median overall survival（OS）of 12.0 months.For adverse reactions，myelosuppression，nausea，vomiting，fatigue，peripheral neurotoxicity and impaired hepatic/renal functions were commonly observed，and most of which were grade 1 or 2.Conclusion Nab-paclitaxel monotherapy is fairly effective and well tolerated in elderly patients w ith advanced non-small cell lung cancer.

advanced non-small cell lung cancer；nab-paclitaxel；chemotherapy

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.17

2016-01-31）

（corresponding author），郵箱：drlijunling@vip.163.com