丹參多酚酸鹽聯(lián)合瑞舒伐他汀治療2型糖尿病合并急性腦梗死療效觀(guān)察*

嚴(yán)勝利 易　蓮 楊麗輝 孫亞威

（河北省邯鄲市第一醫(yī)院，河北　邯鄲056002）

丹參多酚酸鹽聯(lián)合瑞舒伐他汀治療2型糖尿病合并急性腦梗死療效觀(guān)察*

嚴(yán)勝利 易蓮 楊麗輝 孫亞威

（河北省邯鄲市第一醫(yī)院，河北邯鄲056002）

目的觀(guān)察丹參多酚酸鹽聯(lián)合瑞舒伐他汀治療2型糖尿病（T2DM）合并急性腦梗死的臨床療效。方法將106例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各53例，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀口服，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予丹參多酚酸鹽靜脈滴注，比較兩組治療前后總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、S100β水平和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分，并比較兩組治療總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療2周后，治療組的總有效率92.45%優(yōu)于對(duì)照組的77.36%（P＜0.05）。治療后治療組TC、TG、LDL-C、TNF-α、IL-6、hs-CRP、S100β和NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），HDL-C高于對(duì)照組（P＜0.01）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差別不大（P＞0.05）。治療前后兩組肝腎功能檢測(cè)均正常。結(jié)論丹參多酚酸鹽聯(lián)合瑞舒伐他汀可有效改善血脂狀況、降低炎性因子水平、改善神經(jīng)功能，治療T2DM合并急性腦梗死療效顯著，安全性好。

2型糖尿病急性腦梗死丹參多酚酸鹽瑞舒伐他汀

【Abstract】Objective：To investigate the clinical curative effect of salvianolate combined with rosuvastatin on type 2 diabetesmellitus（T2DM）complicated with acute cerebral infarction.Methods：106 patientswith T2DM complicated with acute cerebral infarction were divided into two groups according to digital random tablemethod，53 cases in each group.The control group was treated with rosuvastatin based on the conventional treatment，while the treatment group were treated with salvianolate given by intravenous infusion based on the treatment of the control group.The following data was compared：the total cholesterol（TC），three acyl glycerin（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），tumor necrosis factor alpha（TNF alpha），interleukin 6（IL-6），high-sensitivity c-reactive protein（hs-CRP），S100βand NIHSS scores before and after treatment，and the total effective rate and incidence of adverse reactions of the two groups were compared，too.Results：After 2 weeks of treatment，the total effective rate of the treatment group was 92.45%，better than that of the control group 77.36%（P＜0.05）.After treatment，TC，TG，LDL-C，TNF-α，IL-6，hs CRP，S100βand NIHSS scores of the treatment group were lower than those of the control group（P＜0.05，or P＜0.01）.HDL-C was higher than that of the control group（P＜0.01）.There were no statistical significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups（P＞0.05）.Conclusion：Salvianolate combined with rosuvastatin can effectively improve blood lipid，lower levels of inflammatory factors，improve nerve function，and has an obvious therapeutic effectand good safety on T2DM complicated with acute cerebral infarction.

【Key words】Type 2 diabetesmellitus；Acute cerebral infarction；Salvianolate；Rosuvastatin

近年來(lái)2型糖尿病（T2DM）發(fā)病率在我國(guó)呈增加趨勢(shì)。T2DM患者由于糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種因素長(zhǎng)期存在，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展［1-2］。因此，T2DM是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生腦梗死的概率為糖耐量正常人群的2～4倍［3］，且T2DM合并腦梗死患者的神經(jīng)功能損傷更為嚴(yán)重，致殘率、病死率更高，對(duì)患者的生命和健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。神經(jīng)內(nèi)科對(duì)于T2DM合并腦梗死的治療方案較多，但尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效也不盡一致。丹參多酚酸鹽是從中藥丹參中提取的多酚酸鹽類(lèi)化合物，具有活血化瘀的功效，近年來(lái)逐漸應(yīng)用于缺血性腦血管疾病的治療［4］。瑞舒伐他汀是近年應(yīng)用于臨床的降脂藥物，可有效改善機(jī)體的血脂狀況［5］。本研究旨在探討兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療T2DM合并急性腦梗死的臨床療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇本研究經(jīng)邯鄲市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、備案。1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）》［6］中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合全國(guó)第4屆腦血管病會(huì)議制定的腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；CT或MRI檢查確定責(zé)任病灶；發(fā)病至就診時(shí)間＜48 h；年齡＞40歲，＜80歲；同意參加本次研究，并簽署協(xié)議書(shū)。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性腦血管疾病或短暫性腦缺血發(fā)作；合并腦血管畸形、腦腫瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；入組前曾進(jìn)行溶栓治療；伴有意識(shí)障礙或交流障礙；合并心肝腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病或血液系統(tǒng)疾病；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^(guò)敏。

1.2臨床資料選取邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的T2DM合并急性腦梗死患者106例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各53例。治療組男性29例，女性24例；年齡42～78歲，平均（60.80±8.90）歲；體質(zhì)量指數(shù)（23.5±1.2）kg/m2；腦梗死發(fā)病時(shí)間（9.6±2.2）h；T2DM病程（5.5±1.8）年；病變部位：多發(fā)性腦梗死9例，基底節(jié)區(qū)腦梗死23例，腔隙性腦梗死21例。對(duì)照組男性31例，女性22例；年齡43～77歲，平均（61.50± 9.20）歲；體質(zhì)量指數(shù)（23.2±1.1）kg/m2；腦梗死發(fā)病時(shí)間（9.2±1.8）h；T2DM病程（5.8±1.5）年，病變部位：多發(fā)性腦梗死8例，基底節(jié)區(qū)腦梗死25例，腔隙性腦梗死20例。兩組年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、T2DM病程、體質(zhì)量指數(shù)、病變部位等臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3治療方法對(duì)照組根據(jù)病情給予脫水、降壓、控制血糖、抗凝、改善微循環(huán)、維持水/電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療，同時(shí)給予瑞舒伐他汀（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20120006）口服，每次20 mg，每日1次，連續(xù)治療2周。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050249）靜脈滴注，每次200mg，每日1次，連續(xù)治療2周。

1.4觀(guān)察指標(biāo)1）實(shí)驗(yàn)室檢查：治療前后抽取清晨空腹靜脈血5 mL，高速離心后分離血清，應(yīng)用日本OZYMDUSAU400型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂各項(xiàng)指標(biāo)，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），試劑盒購(gòu)自柏定生物工程（北京）有限公司；采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和S100β水平測(cè)定，炎性因子試劑盒購(gòu)自北京愛(ài)迪博生物科技有限公司，S100β試劑盒購(gòu)自上海研域化學(xué)試劑有限公司。2）神經(jīng)功能缺損評(píng)分：治療前后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分評(píng)價(jià)兩組患者神經(jīng)功能缺損情況，NIHSS評(píng)分越低說(shuō)明神經(jīng)功能缺損癥狀越嚴(yán)重。3）安全性指標(biāo)：記錄治療期間與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后對(duì)兩組進(jìn)行肝腎功能檢測(cè)，比較兩組治療前后不良反應(yīng)發(fā)生率，觀(guān)察治療前后兩組肝腎功能變化情況。

1.5療效評(píng)定治療結(jié)束后依據(jù)NIHSS評(píng)分變化情況及病殘等級(jí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。基本痊愈：NIHSS評(píng)分減少≥90%，病殘程度0級(jí)。顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少≥45%，且＜90%，病殘程度1～3級(jí)。進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少≥18%，且＜45%，病殘程度4～5級(jí)。無(wú)變化：NIHSS評(píng)分減少或增加＜18%。惡化：NIHSS評(píng)分增加≥18%。基本痊愈、顯著進(jìn)步和進(jìn)步均判斷為有效。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（表示，血脂、炎性因子、血清S100β水平及NIHSS評(píng)分的組間、組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，組間治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組臨床療效比較見(jiàn)表1。結(jié)果示，治療2周后，治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1　兩組臨床療效比較（n）

2.2兩組治療前后血脂情況比較見(jiàn)表2。結(jié)果示，兩組治療前血脂各項(xiàng)指標(biāo)差別不大（均P＞0.05）。治療后兩組TC、TG、LDL-C與治療前比較均降低（均P＜0.01），HDL-C則升高（P＜0.01），且治療組TC、TG、LDL-C低于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），HDL-C高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2　兩組治療前后血脂指標(biāo)比較（mmol/L，

表2　兩組治療前后血脂指標(biāo)比較（mmol/L，

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別　時(shí)間TC TG HDL-C LDL-C治療組　治療前（n=53）　治療后對(duì)照組　治療前5.39±0.79 1.71±0.59 1.03±0.19 3.75±0.64 3.73±0.76*△1.29±0.35*△1.41±0.31*△2.28±0.35*△5.48±0.85 1.68±0.54 1.06±0.22 3.69±0.61（n=53）　治療后4.28±0.81*1.47±0.38*1.19±0.26*2.86±0.43*

2.3兩組治療前后炎性因子水平比較見(jiàn)表3。治療后兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均下降（P＜0.01），且治療組均低于對(duì)照組（均P＜0.01）。

表3　兩組治療前后炎性因子水平比較（

表3　兩組治療前后炎性因子水平比較（

組別　時(shí)間hs-CRP（mg/L）TNF-α（μg/L）IL-6（ng/L）治療組　治療前15.52±2.41（n＝53）　治療后6.49±1.08*△對(duì)照組　治療前15.40±2.33 4.36±0.47 18.71±2.89 2.69±0.30*△12.04±2.18*△4.29±0.45 18.43±2.48（n＝53）　治療后8.17±1.14*3.08±0.32*13.36±2.25*

2.4兩組治療前后NHSS評(píng)分、S100β水平比較見(jiàn)表4。治療前兩組NHSS評(píng)分、S100β水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后兩組NHSS評(píng)分、S100β水平均降低（均P＜0.01），且治療組均低于對(duì)照組（均P＜0.01）。

表4　兩組治療前后NHSS評(píng)分、S100β水平比較（

表4　兩組治療前后NHSS評(píng)分、S100β水平比較（

組　別　時(shí)間NIHSS評(píng)分（分）S100β（g/L）治療組　治療前16.51±2.54 0.64±0.15（n＝53）　治療后7.68±1.53*△0.15±0.06*△對(duì)照組　治療前16.38±2.36 0.61±0.14（n＝53）　治療后11.52±1.94*0.27±0.08*

2.5兩組安全性指標(biāo)比較見(jiàn)表5。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率差別不大（P＞0.05）。治療前后兩組肝腎功能檢測(cè)均正常。

表5　兩組安全性指標(biāo)比較（n）

3　討　論

T2DM患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)和糖代謝紊亂可造成腎、心血管和神經(jīng)等器官和系統(tǒng)功能損害，并紊亂脂類(lèi)代謝，惡化機(jī)體的血脂狀況，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，是腦梗死發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。糖尿病患者存在能量代謝障礙，并且持續(xù)高血糖還可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外鈉離子、鈣離子失衡、一氧化氮生物利用度過(guò)高，亞硝酸鹽生成過(guò)多，這些因素均可加重急性腦梗死患者腦組織水腫和神經(jīng)功能損害，因此T2DM合并急性腦梗死患者較非糖尿病腦梗死患者病情更為嚴(yán)重，致殘率和致死率更高［9］。對(duì)于本病的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一方案，在有效控制血糖、血壓的基礎(chǔ)上，積極改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀是治療的重點(diǎn)。

丹參是臨床常用的活血化瘀中藥，目前在冠心病和缺血腦血管疾病的治療中廣泛應(yīng)用。丹參多酚酸鹽是從中藥丹參中提取的水溶性化合物，其主要成分為丹參乙酸鎂，除了具有中藥丹參的活血祛瘀功效外，還可具有抗氧化、抑制炎性反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等功能［10］。蔣玉鳳等研究表明丹參多酚酸鹽可有效減小實(shí)驗(yàn)性腦缺血小鼠的腦梗死范圍，減輕腦組織水腫，改善神經(jīng)功能缺損癥狀［11］。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)丹參多酚酸鹽可在不影響正常供血區(qū)血流量的情況下有效改善缺血腦組織的血流量，并可清除氧自由基，保護(hù)缺氧導(dǎo)致的線(xiàn)粒體損傷，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子和鈉離子濃度，抑制細(xì)胞凋亡［12］。作為近年用于臨床的調(diào)脂藥物，瑞舒伐他汀是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A向?yàn)榧孜焖猁}膽固醇前體轉(zhuǎn)化而發(fā)揮降低膽固醇作用［13］。瑞舒伐他汀還可促進(jìn)LDL-C的分解、抑制極低密度脂蛋白的合成，從而降低內(nèi)源性膽固醇的合成，調(diào)節(jié)機(jī)體的血脂水平，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的的發(fā)生和進(jìn)展［14］。

研究表明T2DM及其并發(fā)癥均為炎性反應(yīng)性疾病，同時(shí)存在著脂類(lèi)的代謝紊亂［15］。本研究結(jié)果顯示治療組血脂各項(xiàng)指標(biāo)和TNF-α、IL-6、hs-CRP 3項(xiàng)炎性因子改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組，表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用丹參多酚酸鹽聯(lián)合瑞舒伐他汀，較單用瑞舒伐他汀能更有效改善T2DM合并急性腦梗死患者的血脂狀況，降低炎性反應(yīng)，提高臨床療效。S100β是一種鈣結(jié)合蛋白，主要在中樞神經(jīng)組織的星狀膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞內(nèi)分布，生理狀態(tài)下血液內(nèi)含量極少，也不能通過(guò)血腦屏障，當(dāng)腦組織發(fā)生創(chuàng)傷、缺氧等損傷后，血腦屏障遭到破壞，星狀膠質(zhì)細(xì)胞釋放S100β進(jìn)入血液循環(huán)，血S100β含量增加，因此，血S100β水平是反應(yīng)腦組織損傷程度的有效指標(biāo)［16］。本研究結(jié)果示，治療后治療組血S100β水平和NIHSS評(píng)分改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，表明丹參多酚酸鹽和瑞舒伐他汀聯(lián)用更有效改善T2DM合并急性腦梗死患者的腦氧代謝功能和神經(jīng)功能，緩解臨床癥狀，療效更好。兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差別不大，治療后未出現(xiàn)肝腎功能損傷，表明兩種藥物聯(lián)用具有較好安全性。

綜上所述，丹參多酚酸鹽聯(lián)合瑞舒伐他汀可有效改善血脂狀況、降低炎性因子水平、改善神經(jīng)功能，治療T2DM合并急性腦梗死療效顯著，安全性好，但本研究納入病例數(shù)較少，丹參多酚酸鹽聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)T2DM合并急性腦梗死患者的長(zhǎng)期療效有待于擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證。

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