阿司匹林的百年傳奇與疑云

●房志雄/本刊記者

▲阿司匹林進(jìn)入我國(guó)時(shí)投放的廣告

阿司匹林是世界上應(yīng)用最廣泛的藥物之一，幾乎每個(gè)成年人都能說(shuō)出阿司匹林的一兩種功效。自1899年問(wèn)世至今，已有110余年的歷史。阿司匹林憑借著可靠的療效和不斷開(kāi)發(fā)出來(lái)的新用途，與青霉素、安定被譽(yù)為世界醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物。著名哲學(xué)家何塞?奧爾特加?加塞特的一句話(huà)足以證明阿司匹林獨(dú)特價(jià)值，他說(shuō)：“假如我將身處荒島，如果選擇隨身攜帶某種藥物的話(huà)，那么可能首先想到的就是它——阿司匹林！”

百年“神藥”的桂冠

1899年，德國(guó)拜耳公司向柏林皇家機(jī)構(gòu)申報(bào)了阿司匹林的發(fā)明專(zhuān)利。隨后，阿司匹林作為解熱鎮(zhèn)痛藥，進(jìn)入了世界的藥物市場(chǎng)。

阿司匹林一問(wèn)世，立即成為了治療感冒、頭痛、發(fā)燒、風(fēng)濕病和緩解、治療關(guān)節(jié)及其他部位的疼痛的最暢銷(xiāo)的特效藥，甚至在1969年7月，阿司匹林被美國(guó)宇航員阿姆斯特朗帶上了月球，用于治療宇航員的頭痛和肌肉痛。但是，當(dāng)時(shí)沒(méi)有人能解開(kāi)阿司匹林的藥理機(jī)制。

20世紀(jì)70年代，阿司匹林作為止痛藥一枝獨(dú)秀的地位受到了新藥的沖擊。服用阿司匹林有明顯的副作用，它刺激胃腸道，可以誘發(fā)或加重潰瘍病，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致胃出血；它還對(duì)血小板的聚集有抑制作用，造成了凝血障礙；少數(shù)患者甚至出現(xiàn)皮疹、阿司匹林哮喘和水楊酸反應(yīng)等癥狀。因此，作為解熱鎮(zhèn)痛藥，阿司匹林的使用趨于減少，逐漸被新的解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛和布洛芬取代。

就在阿司匹林的地位受到威脅時(shí)，一個(gè)好消息傳來(lái)了。20世紀(jì)80年代初，英國(guó)藥物學(xué)家約翰?文博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，阿司匹林是通過(guò)抑制人體中的前列腺素的生存來(lái)發(fā)揮其止痛作用的。前列腺素是一種類(lèi)似激素的物質(zhì)，幾乎所有的細(xì)胞都可以產(chǎn)生它，它可以向大腦傳遞疼痛的信號(hào)。因?yàn)檫@個(gè)發(fā)現(xiàn)，約翰?文博士與他人分享了1982年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。也由于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)展了阿司匹林對(duì)各類(lèi)疾病的預(yù)防和質(zhì)量范圍。阿司匹林的第二個(gè)黃金時(shí)代開(kāi)始了！

現(xiàn)代研究表明，阿司匹林在防治心、腦血管等疾病方面有著良好的效果，特別是在抑制手術(shù)后血栓的形成、心肌梗塞和抑制血小板凝固等方面，已經(jīng)成為醫(yī)生必不可少的常用藥。因此，世界各國(guó)的醫(yī)生都建議，心、腦血管疾病患者應(yīng)每日服用少量的阿司匹林。英國(guó)有人曾做過(guò)統(tǒng)計(jì)，如果每個(gè)有心、腦血管病史的英國(guó)人都正常服用阿司匹林，將能挽救上千人的性命，并節(jié)省7000萬(wàn)英鎊的醫(yī)療費(fèi)。

還有一些科學(xué)家聲稱(chēng)，日常服用阿司匹林可長(zhǎng)期減少腺癌的發(fā)病率，并能降低患者幾年后的死亡率，有抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。但學(xué)術(shù)界對(duì)此仍有爭(zhēng)議。

如今，阿司匹林已經(jīng)成為了家喻戶(hù)曉的經(jīng)典藥品，受到患者和醫(yī)生的贊譽(yù)。甚至德國(guó)總理也把它當(dāng)做德國(guó)創(chuàng)新精神的象征。德國(guó)總理默克爾在一次政府演講中將阿司匹林與汽車(chē)并列稱(chēng)作德國(guó)對(duì)世界的貢獻(xiàn)。

阿司匹林的發(fā)明對(duì)世界做出了重要的貢獻(xiàn)，但究竟是誰(shuí)發(fā)明了阿司匹林至今仍存有爭(zhēng)議，“神藥”的桂冠上還存有一絲疑云。

▲費(fèi)利克斯?霍夫曼

▲亞瑟?艾興格林

阿司匹林和柳樹(shù)皮

在介紹這個(gè)謎團(tuán)之前，我們先來(lái)講一些與柳樹(shù)相關(guān)的事。

在很久以前，人們就發(fā)現(xiàn)了柳樹(shù)的藥用價(jià)值。在一項(xiàng)考古發(fā)現(xiàn)中，古蘇美爾人的泥板上記載了用柳樹(shù)葉子治療關(guān)節(jié)炎的史料；古老的印第安人在治療頭痛時(shí)，也曉得將柳樹(shù)皮搗爛了敷在額頭上。古埃及最古老的文獻(xiàn)《埃伯斯植草文稿》記錄了埃及人至少在2000年以前就知道了干的柳樹(shù)葉子的止痛功效。被尊為“醫(yī)學(xué)之父”的古希臘著名醫(yī)師希波克拉底曾把柳樹(shù)皮磨成藥粉讓病人服用。中國(guó)古人也習(xí)用柳樹(shù)治病，《神農(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為，柳樹(shù)的根、皮、枝、葉均可入藥，有清熱解毒、防風(fēng)利尿的功效。

用柳葉和柳樹(shù)皮止痛消炎，似乎已經(jīng)成為了當(dāng)時(shí)的一種傳統(tǒng)，但究竟柳樹(shù)皮中存在什么止痛物質(zhì)，沒(méi)有人清楚。1758年，愛(ài)德華?斯通，一名牧師，在英國(guó)奇平諾頓附近散步時(shí)咀嚼了一些普通的白柳樹(shù)皮，樹(shù)皮的苦味讓他想起了金雞納樹(shù)的樹(shù)皮——從中可以提煉出金雞納霜，也就是奎寧。他認(rèn)為，潮濕會(huì)使發(fā)熱癥狀加重，而柳樹(shù)卻能在潮濕的地方長(zhǎng)得非常茂盛，因此可能柳樹(shù)皮應(yīng)該對(duì)發(fā)熱癥狀有效。于是，他把柳樹(shù)的浸泡液對(duì)50名患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)果然有效。他便把這個(gè)結(jié)果報(bào)告給英國(guó)皇家學(xué)會(huì)。

后來(lái)，直到科學(xué)家們?cè)诹鴺?shù)皮中提取出了水楊酸，也就是消炎止痛的有效成分，這個(gè)謎團(tuán)才被解開(kāi)。后來(lái)，德國(guó)的化學(xué)家又發(fā)現(xiàn)了這種酸的第二個(gè)來(lái)源——繡線(xiàn)菊。

于是，水楊酸被拿來(lái)治療關(guān)節(jié)炎等疾病引起的疼痛及流感引起的發(fā)熱。但是，水楊酸一個(gè)嚴(yán)重而明顯的副作用讓選擇它的人們苦不堪言——水楊酸會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂服藥者的消化功能，如果大量用于控制疼痛，則會(huì)導(dǎo)致腸胃潰瘍甚至出血。

時(shí)間來(lái)到了19世紀(jì)90年代。1894年，一位德國(guó)的小伙子費(fèi)利克斯?霍夫曼進(jìn)入了一家以拜耳命名的、生產(chǎn)染料同時(shí)又對(duì)醫(yī)用化學(xué)感興趣的公司工作。他的父親患有嚴(yán)重的風(fēng)濕病，但因?yàn)樗畻钏岬母弊饔枚芙^服藥。于是，霍夫曼決心改進(jìn)水楊酸，使它能保持原有的效果但減少副作用。1897年，霍夫曼在實(shí)驗(yàn)中給水楊酸分子加了一個(gè)乙酰基，發(fā)明了乙酰水楊酸。他們發(fā)現(xiàn)，改良后的藥物止痛效果效果更好，而副作用大大減輕。

這種藥物應(yīng)該有一個(gè)新名字。霍夫曼和臨床醫(yī)生都認(rèn)為應(yīng)該在藥名中反映它與繡線(xiàn)菊的關(guān)系。于是，阿司匹林（Aspirin）就誕生了：A代表了乙酰，spir是繡線(xiàn)菊spiraea的前四個(gè)字母，in則是拜耳公司特有的在一種藥名上加的后綴。大寫(xiě)A字當(dāng)頭的阿司匹林成了拜耳公司100多年歷史上最大的驕傲和對(duì)世界最大的貢獻(xiàn)。

1934年，德國(guó)化學(xué)家?jiàn)W爾布賴(lài)特?施特在一篇關(guān)于工業(yè)化學(xué)的論著中對(duì)阿司匹林做了注腳：“阿司匹林是費(fèi)利克斯?霍夫曼的父親因患風(fēng)濕癥而鼓勵(lì)其兒子研制出一種擺脫水楊酸鈉不良反應(yīng)的藥物的結(jié)果。霍夫曼是拜耳藥廠藥劑室的化學(xué)師。他查閱了文獻(xiàn)。找到了合成乙酰水楊酸的方法，然后于1897年8月10日制備出第一份提純的乙酰水楊酸樣品，并于1899年以阿司匹林為注冊(cè)商標(biāo)投放市場(chǎng)。”

桂冠上的疑云

發(fā)明的故事講到這里似乎應(yīng)該結(jié)束了，人們關(guān)注的應(yīng)該是阿司匹林的后續(xù)開(kāi)發(fā)。然而，科學(xué)界一直有質(zhì)疑發(fā)明者的聲音，但拜耳公司一直堅(jiān)持上文提到的說(shuō)法。2000年，英國(guó)斯特拉思克萊德大學(xué)沃爾特?斯納德在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章，他認(rèn)為當(dāng)時(shí)擔(dān)任拜爾公司制藥組負(fù)責(zé)人的亞瑟?艾興格林才是阿司匹林的主要發(fā)明人。

斯納德幾次進(jìn)入拜耳公司，查閱了當(dāng)年的實(shí)驗(yàn)資料及筆記。他的主要證據(jù)來(lái)自于1949年艾興格林的一篇紀(jì)念阿司匹林面世50周年的文章，這篇文章刊登一個(gè)月以后，艾興格林便與世長(zhǎng)辭。文章中介紹了拜爾實(shí)驗(yàn)室當(dāng)時(shí)的工作情況。當(dāng)時(shí)，艾興格林有10名助手，霍夫曼只是其中之一，任務(wù)是按照他的指示具體操作。而斯納德在查閱拜爾的檔案時(shí)，看到了霍夫曼的筆記本，從記載的關(guān)于阿司匹林的過(guò)程中來(lái)看，霍夫曼的確只是個(gè)操作人員，并不明白實(shí)驗(yàn)的真諦。

為什么艾興格林在臨死前才喊出這個(gè)“真相”?斯納德認(rèn)為，因?yàn)榘d格林是猶太人。

奧爾布賴(lài)特?施特的著作發(fā)表于1934年，那時(shí)候納粹黨已經(jīng)在德國(guó)掌權(quán)，已經(jīng)對(duì)猶太人進(jìn)行迫害，許多猶太人就這么離開(kāi)了工作崗位，艾興格林便是其中之一。1935年，艾興格林因?yàn)槭仟q太人，離開(kāi)了工作過(guò)26年的拜爾實(shí)驗(yàn)室。那個(gè)時(shí)代，他對(duì)一切只能保持沉默，但他還是沒(méi)有逃脫納粹的魔爪。幾年后，76歲的艾興格林終于還是被納粹投入集中營(yíng)。在集中營(yíng)中他寫(xiě)了一封信，寫(xiě)下他所知道的阿司匹林的發(fā)明經(jīng)過(guò)。14個(gè)月后，他才被前蘇聯(lián)紅軍解救。

至今，阿司匹林的發(fā)明者是誰(shuí)還沒(méi)有定論，拜耳公司仍堅(jiān)持阿司匹林的發(fā)明者就是霍夫曼。斯納德的言辭也只是推論，并沒(méi)有直接證據(jù)證明艾興格林才是阿司匹林的發(fā)明者。阿司匹林的發(fā)明者是誰(shuí)，至今還是科學(xué)界的一段公案。