噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者動脈血氣、肺功能、炎癥因子的影響

張勇華

寧波市北侖區人民醫院呼吸內科，浙江寧波315800

噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者動脈血氣、肺功能、炎癥因子的影響

張勇華

寧波市北侖區人民醫院呼吸內科，浙江寧波315800

目的探討噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者動脈血氣、肺功能、炎癥因子的影響。方法選擇2012年3月～2015年2月我院收治的36例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，隨機分為實驗組和對照組各18例，實驗組和對照組分別在基礎治療和BiPAP無創正壓通氣基礎上給予噻托溴銨干粉膠囊和異丙托溴銨氣霧劑吸入治療，觀察兩組治療前、治療4周后癥狀緩解情況，采用動脈血氣分析儀檢測動脈血氣分析指標（PaO2、PaCO2、pH）、肺功能儀檢測肺功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC）、酶聯免疫吸附法檢測血清IL-6、IL-8，比較治療前后指標，觀察不良反應、無創通氣時間。結果治療后實驗組PaO2、PaCO2、pH、FEV1、FVC、FEV1/FVC、血清IL-6、1L-8與對照組比較［（75.02±6.43）mmHg vs（63.68±6.74）mmHg、（48.12±5.92）mmHg vs（56.92±6.24）mmHg，（7.44±0.39）vs（7.34±0.33），（1.51±0.59）L vs（1.35±0.34）L，（2.68±0.75）L vs（2.42±0.64）L，（65.39±6.34）%vs（56.32± 4.69）%，（5.62±0.36）ng/mL vs（7.15±0.39）ng/mL，（0.32±0.05）ng/mL vs（0.61±0.12）ng/mL］，差異有統計學意義（t= 3.495、3.026、3.102、2.986、3.025、3.254、3.568、3.628，P＜0.05）。兩組患者均無呼吸抑制、氣胸、轉送ICU、氣管插管等，實驗組和對照組無創通氣時間比較［（4.43±0.58）d vs（7.93±0.89）d］，差異有統計學意義（t=3.291，P＜0.05）。結論噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期可有效改善患者動脈血氣、肺功能、炎癥反應，縮短無創通氣時間，安全性好。

慢性阻塞性肺疾病；急性加重期；噻托溴銨；肺功能；炎癥因子

［Abstract］Objective To discuss the effects of tiotropium bromide on arterial blood gases，pulmonary function，and inflammatory cytokines in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Methods A total of 36 patients with acute exacerbation of COPD who were admitted to our hospital from March 2012 to February 2015 were selected.They were randomly assigned to the experiment group and the control group，with 18 patients in each group.The experiment group and the control group were given capsule of tiotropium bromide dry powder and inhalation of ipratropium bromide aerosol respectively on the basis of basic therapies and BiPAP non-invasive positive pressure ventilation.Symptom remission conditions before the treatment and 4 weeks after the treatment were observed in both groups.Arterial blood gas indices（PaO2，PaCO2，pH）were tested via arterial blood gas analyzer，pulmonary function（FEV1，FVC，FEV1/FVC）was tested via pulmonary function detector，and serum IL-6 and IL-8 were tested via ELISA.Indices before and after the treatment were compared，and adverse reactions and noninvasive ventilation time were observed.Results PaO2，PaCO2，pH，FEV1，FVC，FEV1/FVC，serum IL-6 and IL-8 after the treatment were compared between the experiment group and the control group，and the results were（75.02±6.43）mmHg vs（63.68±6.74）mmHg，（48.12±5.92）mmHg vs（56.92±6.24）mmHg，（7.44±0.39）vs（7.34±0.33），（1.51±0.59）L vs（1.35±0.34）L，（2.68±0.75）L vs（2.42±0.64）L，（65.39±6.34）%vs（56.32±4.69）%，（5.62±0.36）ng/mL vs（7.15±0.39）ng/mL，（0.32±0.05）ng/mL vs（0.61±0.12）ng/mL respectively.The differences were statistically significant（t=3.495，3.026，3.102，2.986，3.025，3.254，3.568，3.628，P＜0.05）.There were no respiratory depression，pneumothorax，transfer to ICU，tracheal intubation in both groups of patients.The non-invasive ventilation time in the experiment group and the control group was（4.43±0.58）d and（7.93±0.89）d respectively，and the differences were statistically significant（t=3.291，P＜0.05）.Conclusion Tiotropium bromide in the treatment of acute exacerbation of COPD is able to effectively improve patients'arterial blood gas，pulmonary function and inflammatory reaction，and shorten non-invasive ventilation time，which is of favorable safety.

［Key words］Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）；Acute exacerbation；Tiotropium bromide；Pulmonary function；Inflammatory cytokines

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種嚴重危害人類健康的慢性呼吸系統疾病，以持續性進行性氣流受限為特征，與有害氣體或顆粒刺激氣道和肺組織發生慢性炎癥反應密切相關，IL-6、IL-8等炎癥細胞因子水平升高。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是COPD患者急性起病導致呼吸系統癥狀急性加重，存在嚴重炎癥反應，甚至并發Ⅱ型呼吸衰竭，COPD患者每年約發生0.5～3.5次AECOPD，是造成患者死亡的重要因素，對患者生命、生活質量造成嚴重影響，加重了家庭及社會經濟負擔［1］。AECOPD治療目的為減輕加重病情，預防再次發生AECOPD。噻托溴銨是一種新型長效抗膽堿能藥物，2015年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）已將之推薦為一線藥物［2］，本研究對采用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者臨床效果進行探討，為臨床提供參考。現報道如下。

表1　兩組一般資料比較

表2　兩組治療前后動脈血氣分析比較（±s）

表2　兩組治療前后動脈血氣分析比較（±s）

組別n治療前PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）pH治療后PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）pH實驗組對照組t值P 18 18 56.21±4.12 55.39±4.25 1.523＞0.05 68.95±6.23 67.26±6.47 1.624＞0.05 7.21±0.12 7.22±0.16 1.269＞0.05 75.02±6.43 63.68±6.74 3.495＜0.05 48.12±5.92 56.92±6.24 3.026＜0.05 7.44±0.39 7.34±0.33 3.102＜0.05

1　資料與方法

1.1一般資料

納入2012年3月～2015年2月我院收治的36例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，符合中華醫學會呼吸并學分會慢性阻塞性肺疾病學組2013年修訂COPD診斷標準［3］；氣促、喘息、胸悶、咳嗽及分泌物增加等呼吸系統癥狀明顯加重；血氣分析顯示嚴重低氧血癥、高碳酸血癥，伴有呼吸性酸中毒，氣道分泌物明顯增加；符合無創通氣適應證；患者知情同意。排除合并其他呼吸系統疾病、呼吸系統感染；嚴重心臟功能障礙、肝腎功能不全；近1個月使用過糖皮質激素類藥物；無創通氣禁忌證；對治療藥物過敏；合并惡性腫瘤；精神疾病史。其中，男20例，女16例，年齡51～84歲，平均（67.93±4.92）歲，病程14～29年，平均（18.23±2.93）年，合并高血壓10例，糖尿病7例，采用隨機數字表法將患者分為實驗組和對照組各18例，兩組性別、年齡、病程、合并癥等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2治療方法

兩組入院均給予霧化吸入沙丁胺醇、口服茶堿緩釋片、抗感染等常規治療，監測動脈血氣，并給予Bi-PAP無創正壓通氣，采用S/T模式，參數維持：吸氣相壓力10～20 cmH2O，呼氣相壓力4～6 cmH2O，吸氧濃度25%～30%，氧流量2～5 L/min，呼吸頻率12～14次/min。實驗組在此基礎上給予噻托溴銨干粉膠囊（德國勃林格殷格翰公司生產，18 μg/粒，國藥準字：H20140933）吸入，1粒/次，每日1次。對照組在此基礎上給予異丙托溴銨氣霧劑（德國勃林格殷格翰公司生產，20 μg/噴，國藥準字：H20020165）吸入，2噴/次，每日3次。持續藥物治療4周。

1.3觀察指標

觀察兩組治療前、治療4周后癥狀緩解情況，采用動脈血氣分析儀檢測動脈血氣分析指標（PaO2、Pa-CO2、pH）、肺功能儀檢測肺功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC）、酶聯免疫吸附法檢測血清IL-6、IL-8，比較治療前后指標，觀察不良反應、無創通氣時間。

1.4統計學處理

采用SPSS20.0統計學軟件進行統計分析，計數資料采用Fisher確切概率法，計量資料采用（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后動脈血氣分析比較

治療后，實驗組和對照組PaO2、PaCO2、pH均較治療前明顯改善（實驗組t=4.945、5.594、4.734，對照組t=2.921、3.045、3.012，P＜0.05），實驗組與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.2兩組治療前后肺功能比較

治療后，實驗組和對照組FEV1、FVC、FEV1/FVC均較治療前明顯改善（實驗組t=4.214、4.783、5.028，對照組t=3.093、2.978、2.921，P＜0.05），實驗組與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3兩組治療前后血清IL-6、IL-8比較

治療后，實驗組和對照組血清IL-6、IL-8均較治療前明顯改善（實驗組t=5.493、5.783，對照組t=3.235、3.012，P＜0.05），實驗組與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表3　兩組治療前后肺功能比較（±s）

表3　兩組治療前后肺功能比較（±s）

組別n治療前FEV1（L）FVC（L）FEV1/FVC（%）治療后FEV1（L）FVC（L）FEV1/FVC（%）實驗組對照組t值P 18 18 1.12±0.23 1.13±0.25 0.986＞0.05 2.23±0.56 2.18±0.49 1.256＞0.05 48.95±5.82 49.16±6.02 1.456＞0.05 1.51±0.59 1.35±0.34 2.986＜0.05 2.68±0.75 2.42±0.64 3.025＜0.05 65.39±6.34 56.32±4.69 3.254＜0.05

表4　兩組治療前后血清IL-6］IL-8比較（±s，ng/mL）

表4　兩組治療前后血清IL-6］IL-8比較（±s，ng/mL）

組別n治療前IL-6IL-8治療后IL-6IL-8實驗組對照組t值P 18 18 10.56±1.25 9.26±1.62 1.085＞0.05 0.81±0.10 0.82±0.09 0.785＞0.05 5.62±0.36 7.15±0.39 3.568＜0.05 0.32±0.05 0.61±0.12 3.628＜0.05

2.4兩組不良反應、無通氣時間比較

兩組患者均出現輕微口干、面部輕微皮損，但不影響治療，無呼吸抑制、氣胸、轉送ICU、氣管插管等，實驗組與對照組無創通氣時間分別為（4.43±0.58）d、（7.93±0.89）d，差異有統計學意義（t=3.291，P＜0.05）。

3　討論

COPD慢性發展過程患者氣道發生重構，氣流受限進行性加重，呼吸道免疫屏障受損和氣道高反應性，極易受到有害氣體、微粒、細菌、病毒等多元因素刺激誘發呼吸道癥狀加重，隨著社會經濟發展環境污染加劇，接觸誘因機會增加，COPD和AECOPD發生呈逐年增加趨勢［4，5］。AECOPD診斷主要依賴患者臨床表現判斷，患者出現較基線狀態突然加劇的癥狀，并伴有運動耐力明顯下降，影像學檢查肺部異常的情況。依據美國胸科學會/歐洲呼吸學會AECOPD分級治療，Ⅱ級及以上需住院治療，并考慮無創通氣［6-9］。

治療藥物主要為抗膽堿能藥物、β2受體激動劑、茶堿等，異丙托溴銨屬短效抗膽堿能藥物，是目前常用的AECOPD治療一線藥物，噻托溴銨為新型長效抗膽堿能藥物，能夠有效改善COPD患者肺功能、提高運動耐力、改善生活質量、降低急性加重頻率［9-12］。噻托溴銨對M1和M3受體具有高選擇性，對M2受體選擇性低，能在發揮擴張支氣管作用時減少副作用發生，吸入給藥通過呼吸機可方便實現，撤機后通過吸入裝置每日1次即可在24 h維持有效血藥濃度也可提高患者依從性［13，14］。AECOPD患者出現呼吸性酸中毒、呼吸機疲勞、呼吸功增加等情況時應采用無創通氣輔助呼吸治療，BiPAP無創正壓通氣是最常用的模式，通過口鼻面罩或鼻罩連接患者，呼氣相正壓（IPAP）可改善肺泡通氣降低PaCO2、提高pH值，呼氣末正壓（EPAP）可防止肺泡塌陷，改善通氣血流比，從而在短時間內糾正患者酸堿平衡狀態，減少呼吸機做功，減輕氣促，降低有創機械通氣率［15-17］。無創通氣在患者病情穩定后可隨時撤機，使用方便，對患者損傷小［18，19］。

肺功能是反映氣流受限程度的重要指標，也是COPD診斷的“金標準”，動脈血氣可直接反映患者酸堿平衡狀態。本研究結果顯示，治療后實驗組和對照組FEV1、FVC、FEV1/FVC均較治療前明顯改善，無創通氣聯合抗膽堿能藥物治療AECOPD均獲得較好的治療效果，而實驗組FEV1、FVC、FEV1/FVC均明顯高于對照組，實驗組和對照組PaO2、PaCO2、pH均較治療前明顯改善，呼吸性酸中毒明顯得到糾正，血氧濃度增加，氧合改善，實驗組各項血氣指標較對照組更優，說明噻托溴銨長效作用及高選擇性與無創通氣配合對改善患者肺功能、糾正呼吸性酸中毒具有更好的效果，長效持久支氣管擴張功能，有利于緩解COPD患者氣道重塑，在AECOPD患者治療中使用可以獲得更穩定的血藥濃度改善急性癥狀。治療后兩組炎癥細胞因子對比顯示，實驗組IL-6、IL-8水平明顯低于對照組，提示噻托溴銨有利于減輕呼吸道炎癥反應，改善免疫功能，減輕病情。有研究［20］證實噻托溴銨治療COPD具有加高安全性，本研究均未見明顯不良反應，兩組均無因病情加重而需無呼吸抑制、氣胸、轉送ICU、氣管插管或死亡的病例，而實驗組無創通氣時間明顯較對照組短，說明噻托溴銨縮短了輔助通氣時間，患者病情更快得到改善。

綜上所述，長效抗膽堿能藥物噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期可有效改善患者動脈血氣、肺功能、炎癥反應，縮短無創通氣時間，安全性好。

［1］李銀娟，方秋紅.住院慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者季候分布特點調查及氣象影響因素分析［J］.中國全科醫學，2015，32（14）：1695-1699.

［2］Pedro J Marcos，ArturoHuerta，Mark J Enzler.Using Standardized Care Bundles in the Emergency Departmentto Decrease Mortality in Patients Presenting with Community-Acquired Pneumonia（CAP）and Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（AECOPD）［J］.Current Infectious Disease Reports，2015，17（2）：458.

［3］中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）［J］.中華結核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

［4］Antonio M Esquinas，Marco Confalonieri.Anemia and health performance score evaluation as decisive factors for noninvasive mechanical ventilation decisions in AECOPD：Are there new key cornerstones［J］.International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2014，9（5）：151-152.

［5］劉澤玉，鄭詠池，任強，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者用藥分析及用藥監護［J］.中國藥師，2014，17（8）：1377-1379.

［6］Kylie Hill.The use of positive expiratory pressure therapy does not appear to be effective in people hospitalised with an acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）［J］.Journal of Physiotherapy，2015，61（1）：43.

［7］喬智灝，賈樹寶，董慧青.無創正壓通氣在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺部感染控制窗期拔管后的應用研究［J］.中國基層醫藥，2015，43（8）：1121-1124.

［8］石齊芳，梁大勝.AECOPD合并呼吸衰竭患者有創-無創序貫撤機時再插管的相關因素分析［J］.醫學綜述，2015，43（15）：2845-2847.

［9］李鋒.無創呼吸機對AECOPD呼吸衰竭患者血氣指標及炎性指標的影響［J］.現代中西醫結合雜志，2015，34（26）：2941-2942.

［10］周慶濤，賀蓓.噻托溴銨對中重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的預防作用［J］.中華醫學雜志，2011，91（22）：1537.

［11］趙紅霞，徐世林，卓安山，等.雙水平氣道正壓通氣聯合噻托溴銨對慢性阻塞性肺病急性加重期的療效觀察［J］.海軍醫學雜志，2015，44（1）：24-27.

［12］趙茉.無創正壓通氣在急性加重期慢性阻塞性肺疾病合并重度二氧化碳潴留患者中的應用效果分析［J］.中國煤炭工業醫學雜志，2015，25（4）：542-545.

［13］孫緒舉.噻托溴銨對慢性阻塞性肺炎急性加重期血清炎性因子水平和肺功能的影響［J］.檢驗醫學與臨床，2015，31（13）：1940-1942.

［14］Wenqiao Wang，Yangyang Ying，Quanyuan Wu，et al.A GIS-based spatial correlation analysis for ambient air pollution and AECOPD hospitalizations in Jinan，China［J］. Respiratory Medicine，2015，109（3）：372-378.

［15］Ying Wang，Knut Stavem，Fredrik A Dahl.Factors associated with a prolonged length of stay after acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）［J］.International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2014，9（6）：99-105.

［16］Antonio M Esquinas，Marco Confalonieri.Anemia and health performance score evaluation as decisive factors for noninvasive mechanical ventilation decisions in AE COPD：Are there new key cornerstones［J］.International journal of chronic obstructive pulmonary disease，2014，9（8）：151.

［17］王瑋，皇甫秋強.聯合吸入噻托溴銨及沙美特羅丙酸氟替卡松治療慢性阻塞性肺疾病的臨床研究［J］.中國基層醫藥，2015，43（2）：282-284.

［18］陳宇清，廖若敏，徐紅冰，等.低劑量茶堿聯合噻托溴銨對輕中度穩定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及生命質量的影響［J］.中國醫師進修雜志，2015，38（4）：235-240.

［19］Jung Soo Kim，Jinkyeong Park，Seong Yong Lim，et al. Comparison of Clinical Efficacy and Safety between Indacaterol and Tiotropium in COPD：Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials［J］.PloS One，2015，10（3）：948.

［20］Christian Vogelberg，PetraMoroni-Zentgraf，Migle Leonaviciute-Klimantaviciene.Arandomiseddose-rangingstudy of tiotropium Respimat in children with symptomatic asthma despite inhaled corticosteroids［J］.Respiratory Research，2015，16（1）：175.

Effects of tiotropium bromide on arterial blood gases，pulmonary function，and inflammatory cytokines in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

ZHANG Yonghua
Department of Respiratory Medicine，Ningbo City Beilun District People's Hospital，Ningbo315800，China

R563.9

A

1673-9701（2016）21-0006-04

2016-03-04）

浙江省醫學會臨床科研資金項目（2012ZYC-A53）