角膜生物力學(xué)特性的測(cè)量方法研究現(xiàn)狀

汪　倩，王琳琳,張　妍，王淑榮

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·文獻(xiàn)綜述·

汪倩1，王琳琳2,張妍1，王淑榮1

Foundation items:Training Plan for Outstanding Young Teachers of Jilin University (No.419080500586); Bethune Project of Jilin University (No.470110000520)

1Department of Ophthalmology,the Second Hospital of Jilin University,Changchun 130041,Jilin Province,China;2Department of Imaging Medical Ultrasound,China-Japan Union Hospital of Jilin University,Changchun 130033,Jilin Province,China

角膜生物力學(xué)；測(cè)量；眼反應(yīng)分析儀；可視化角膜生物力學(xué)分析儀

引用：汪倩，王琳琳,張妍，等.角膜生物力學(xué)特性的測(cè)量方法研究現(xiàn)狀.國(guó)際眼科雜志2016;16(10):1840-1846

0　引言

生物力學(xué)概念主要包括生物材料的彈性、黏彈性及各向異性。彈性，即物質(zhì)在外力作用下發(fā)生形變，當(dāng)去除外力后恢復(fù)原來(lái)狀態(tài)的性質(zhì)。楊氏模量為應(yīng)力- 應(yīng)變的比值，反映物質(zhì)剛性。在一定應(yīng)變范圍之內(nèi)物質(zhì)的楊氏模量恒定，則該物質(zhì)具有線彈性，楊氏模量不恒定則具有非線彈性。角膜作為一種軟組織，具有非線彈性。黏彈性，是指物質(zhì)對(duì)應(yīng)力的反應(yīng)兼有固體和黏性液體的雙重特性。角膜內(nèi)含有大量水分決定角膜具有黏彈性。黏彈性主要包括粘滯性、應(yīng)力松弛和蠕變。粘滯性是指物質(zhì)在受到外部剪切力作用時(shí)發(fā)生形變，其內(nèi)部產(chǎn)生對(duì)形變的抵抗，并以內(nèi)摩擦的形式表現(xiàn)出來(lái)。具有黏彈性的物質(zhì)，受到應(yīng)力形變后會(huì)有力學(xué)能量的損失，滯后性即為這個(gè)過(guò)程中所丟失的力學(xué)能量。各向異性，亦稱(chēng)“非均質(zhì)性”，即物質(zhì)在不同的方向測(cè)得的性能數(shù)值不同。由于角膜內(nèi)部膠原纖維直徑、纖維數(shù)量及交織程度分布不均勻，且膠原纖維板層按1～2個(gè)首選方向分布并非隨機(jī)均勻排列，所以角膜具有各向異性。

角膜結(jié)構(gòu)的微小變化即能引起明顯的相應(yīng)的生物力學(xué)特性改變。因此測(cè)量角膜生物力學(xué)特性有利于早期診斷和治療一些改變了角膜結(jié)構(gòu)的疾病，例如角膜擴(kuò)張、圓錐角膜等[1]。同時(shí)，角膜生物力學(xué)特性的測(cè)量有利于對(duì)某些臨床治療的療效進(jìn)行評(píng)估，如屈光矯正術(shù)和角膜交聯(lián)治療[2]。屈光矯正術(shù)前危險(xiǎn)性評(píng)估和術(shù)前圓錐角膜及潛在角膜擴(kuò)張的篩查是其另一潛在應(yīng)用。除此之外，角膜生物力學(xué)特性對(duì)眼內(nèi)壓的測(cè)量有顯著影響，因此對(duì)于角膜生物力學(xué)特性的評(píng)估可以提高眼內(nèi)壓測(cè)量的準(zhǔn)確性[3]。基于以上原因，近些年定量測(cè)量角膜生物力學(xué)特性成為眼科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。角膜生物力學(xué)的測(cè)量方法分為離體測(cè)量和在體測(cè)量?jī)纱箢?lèi)。許多具有臨床應(yīng)用潛力的新興測(cè)量方法正處于快速發(fā)展之中，比如光學(xué)相干斷層成像法、布里淵光學(xué)顯微鏡、超聲彈性成像法、光學(xué)相干彈性成像法和電子散斑干涉法。然而，目前僅有眼反應(yīng)分析儀和可視化角膜生物力學(xué)分析儀兩種儀器可以用于臨床進(jìn)行角膜生物力學(xué)的在體測(cè)量。

1　離體測(cè)量

1.1軸向拉伸試驗(yàn)軸軸向拉伸試驗(yàn)是離體測(cè)量角膜生物力學(xué)方法中最經(jīng)典和最常用的方法。將離體的角膜水平或垂直的切割為寬度一致的長(zhǎng)條狀測(cè)量樣本，用機(jī)械夾將其固定于軸向拉伸儀上，在特定的濕度及溫度條件下進(jìn)行拉伸試驗(yàn)，通過(guò)監(jiān)測(cè)角膜的形變獲得角膜的彈性模量、應(yīng)力-應(yīng)變曲線和應(yīng)力松弛等生物力學(xué)特性[4]。該測(cè)量方法能夠測(cè)量應(yīng)力平衡或者動(dòng)態(tài)情況等不同荷載形式下的一系列角膜生物力學(xué)特性[5]。然而，軸向拉伸試驗(yàn)是一種有創(chuàng)的測(cè)量方法，它破壞了纖維的原本走形和角膜的完整性，將原本具有曲度的測(cè)量樣本拉直，改變了角膜原本的彎曲度，且忽略了角膜中心區(qū)和邊緣區(qū)的厚度差異，影響了測(cè)量的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性[6]。Hoeltzel等[7]運(yùn)用此法分別測(cè)量了牛、兔和人的角膜生物力學(xué)特性。Andreassen等[8]發(fā)現(xiàn)在相同的應(yīng)力條件下，與正常角膜相比，圓錐角膜的應(yīng)變值更高。Elsheikh等[4]針對(duì)本方法的不足提出了校正公式，經(jīng)過(guò)校正后，軸向拉伸試驗(yàn)的測(cè)量結(jié)果與膨脹試驗(yàn)的結(jié)果具有了較好的一致性。

1.2角膜膨脹試驗(yàn)角膜膨脹試驗(yàn)是另一種代表性的離體測(cè)量方法。

1.2.1基于薄殼理論的簡(jiǎn)單離體角膜膨脹試驗(yàn)取下附帶部分鞏膜緣的完整角膜，將其固定于前房模擬器上，向前房模擬器中注入鹽水來(lái)模擬眼內(nèi)壓，通過(guò)激光束或者超聲裝置等非接觸的光電設(shè)備來(lái)測(cè)量連續(xù)變化壓力下的角膜形變[9]。并基于薄殼理論，設(shè)定角膜為球形結(jié)構(gòu)、厚度均勻且具有均質(zhì)性的生物力學(xué)特性，通過(guò)分析試驗(yàn)過(guò)程中角膜形變和壓力的關(guān)系，推導(dǎo)出角膜的生物力學(xué)特性。該方法對(duì)完整角膜進(jìn)行測(cè)量，保持了角膜組織結(jié)構(gòu)的完整性，彌補(bǔ)了軸向拉伸試驗(yàn)的不足，使其具有更好的可重復(fù)性和可靠性。但基于薄殼理論的角膜球形結(jié)構(gòu)與均質(zhì)性的角膜生物力學(xué)特性假設(shè)降低了測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。Elsheikh等[9]運(yùn)用此方法分別測(cè)量了豬和人的角膜生物力學(xué)。

1.2.2基于逆向建模技術(shù)的離體角膜膨脹試驗(yàn)通過(guò)高分辨率相機(jī)等設(shè)備捕獲角膜表面各個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)在膨脹試驗(yàn)過(guò)程中的形變，應(yīng)用逆向建模技術(shù)構(gòu)建具有個(gè)性化幾何特征的角膜有限元生物力學(xué)模型，模擬角膜在眼內(nèi)壓作用下的形變過(guò)程，通過(guò)反復(fù)迭代運(yùn)算獲得角膜組織本構(gòu)參量的最優(yōu)化結(jié)果，這種測(cè)量方法考慮了角膜的各向異性，與基于薄殼理論的簡(jiǎn)單離體角膜膨脹試驗(yàn)相比，測(cè)量結(jié)果具有更好的精確度和可重復(fù)性。然而，即使是對(duì)完整的角膜進(jìn)行測(cè)量，由于在測(cè)量過(guò)程中約束了角膜緣，限制了角膜緣的形變，所以本試驗(yàn)并不能完全的模擬出角膜的在體狀態(tài)，影響了測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性[5]。

1.2.3離體全眼球膨脹試驗(yàn)獲得完整的眼球，去除眼內(nèi)容物，從視神經(jīng)向眼球內(nèi)注入生理鹽水,模擬眼壓升高,用超聲彈性顯微鏡、全息干涉、散斑干涉、激光共焦顯微鏡等方法測(cè)量不同眼壓作用下角膜的形變，分析獲得角膜的生物力學(xué)特性。該方法基本上保持了正常情況下角膜的受力狀態(tài)并維持了角膜形狀的完整性,是相對(duì)最接近角膜生理狀態(tài)的測(cè)量方法，測(cè)量結(jié)果更加精確，但該試驗(yàn)測(cè)量設(shè)備制作復(fù)雜，數(shù)據(jù)繁雜，分析耗時(shí)，且需要進(jìn)一步解決在測(cè)量過(guò)程中提供接近生理狀態(tài)的眼球支撐方式和消除鞏膜對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響等難題。Hjordal[10]應(yīng)用此方法對(duì)角膜不同區(qū)域的生物力學(xué)特性進(jìn)行了測(cè)量，發(fā)現(xiàn)在相同應(yīng)力下，在經(jīng)線方向上楊氏模量最大的是角膜中央?yún)^(qū)和旁中央?yún)^(qū)，而緯線方向上彈性模量最大的則為邊緣區(qū)。

2　在體測(cè)量

2.1眼反應(yīng)分析儀眼反應(yīng)分析儀(ocular response analyzer,ORA)是最早應(yīng)用于臨床的在體測(cè)量角膜生物力學(xué)的儀器。基于非接觸的雙向壓平原理，ORA不僅可以測(cè)量角膜生物力學(xué)特性，同時(shí)還可以測(cè)量眼內(nèi)壓(intraocular pressure,IOP)[11]。 ORA由一個(gè)空氣泵和一個(gè)光電系統(tǒng)所構(gòu)成。其中空氣泵可以發(fā)射出經(jīng)精確計(jì)量的空氣脈沖，光電系統(tǒng)包括一個(gè)紅外線發(fā)射器、一個(gè)光密度測(cè)量?jī)x和一個(gè)壓力傳感器。在測(cè)量過(guò)程中，紅外線發(fā)射器向角膜投射紅外線，光密度測(cè)量?jī)x測(cè)量經(jīng)角膜反射的反射光的密度。首先空氣泵向角膜投射精確計(jì)量的空氣脈沖，引起角膜向內(nèi)運(yùn)動(dòng)。在向內(nèi)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，角膜會(huì)經(jīng)歷第一次的壓平(P1)，此時(shí)反射光密度會(huì)達(dá)到其最大值。隨后空氣脈沖壓力減小，角膜將從最大凹陷狀態(tài)回復(fù)到自然狀態(tài)，在此過(guò)程中角膜會(huì)經(jīng)歷其第二次壓平(P2)。兩次壓平的間隔時(shí)間約為20ms。光電系統(tǒng)會(huì)監(jiān)測(cè)整個(gè)測(cè)量過(guò)程并記錄下兩次壓平時(shí)分別所對(duì)應(yīng)的壓力值(P1,P2)。角膜的黏彈性會(huì)使這兩個(gè)壓力值不同[12]。

ORA提供了角膜滯后量(corneal hysteresis,CH)和角膜阻力因子(corneal resistance factor,CRF)兩個(gè)角膜生物力學(xué)參數(shù)。其中CH是兩個(gè)壓力的差值(CH=P1-P2)，主要反映角膜的粘性特征，即角膜組織吸收和損耗能量的能力。CRF由公式(P1-kP2)計(jì)算得出，其中k為一個(gè)經(jīng)驗(yàn)常數(shù)，通過(guò)對(duì)P1、P2和角膜中心厚度(central corneal thickness,CCT)之間關(guān)系的經(jīng)驗(yàn)性分析得出。CRF主要反映了角膜組織的彈性特征，代表了角膜組織對(duì)施加的外力的抵抗力之和。CH和CRF均為經(jīng)驗(yàn)性參數(shù)，尚未建立與楊氏模量、柏松比等經(jīng)典物理參數(shù)的直接聯(lián)系，因此，這種測(cè)量方法的可靠性受到部分研究者的質(zhì)疑[13]。CH和CRF均與CCT呈顯著的正相關(guān)，與年齡、眼軸長(zhǎng)度和角膜曲率呈負(fù)相關(guān)，并且CH和CRF的測(cè)量結(jié)果還受到IOP、角膜溫度、屈光不正和病理改變的影響[3,14-18]。盡管在正常角膜中CH和CRF測(cè)量結(jié)果的變化范圍較廣，但它們?nèi)杂兄谡＝悄づc青光眼、圓錐角膜等病變角膜的區(qū)分。一些研究者報(bào)道了與正常角膜相比，CH和CRF在不同亞型的青光眼中顯著降低[19-20]。部分研究者發(fā)現(xiàn)與正常角膜相比，圓錐角膜的CH和CRF值明顯降低，且CH和CRF值與圓錐角膜的嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。除此之外，CH和CRF在其他的一些病理改變下也顯著降低，比如糖尿病[22]、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[23]、甲狀腺相關(guān)性眼病[24-25]、酒渣鼻性眼病[26]、眼瞼松軟綜合征[27]、富克斯角膜營(yíng)養(yǎng)不良[28]和屈光矯正術(shù)后[29-31]。

除了CH和CRF，ORA同時(shí)還測(cè)量Goldmann相關(guān)眼壓(Goldmann intraocular pressure,IOPG)和角膜補(bǔ)償眼壓(corneal-compensated intraocular pressure,IOPCC)兩個(gè)眼內(nèi)壓參數(shù)。IOPG是P1和P2的平均值，其測(cè)量值與Goldmann壓平眼壓計(jì)的測(cè)量值近似。IOPCC是通過(guò)計(jì)算得出的校正眼壓值，與Goldmann壓平眼壓計(jì)測(cè)量值相比，其受角膜厚度等角膜特性的影響較小[32]。

對(duì)于可疑性圓錐角膜，僅憑CH和CRF確診是完全不夠的，因此ORA制造商通過(guò)分析測(cè)量過(guò)程中的ORA應(yīng)答曲線波形，提出了37個(gè)新的測(cè)量參數(shù)，如應(yīng)答曲線的曲線下面積、上升和下降斜率、頂點(diǎn)縱橫比等。制造商并未對(duì)新參數(shù)進(jìn)行明確的解釋?zhuān)皇墙o出了大致思路，如：曲線下面積與角膜經(jīng)歷從凸?fàn)畹桨紶罨驈陌紶畹酵範(fàn)畹臅r(shí)間成正相關(guān)，曲線下面積越小，代表角膜變化速度越快，說(shuō)明角膜阻尼越小；曲線頂點(diǎn)的粗糙度與測(cè)量的噪音成正相關(guān)，頂點(diǎn)粗糙度值越低，表征位移越小，角膜越光滑，頂點(diǎn)粗糙度值越高，角膜越不光滑。尚未有研究表明這些新的測(cè)量參數(shù)與生物力學(xué)參數(shù)有確切關(guān)系，其準(zhǔn)確性及臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。Mikielewicz等[33]通過(guò)比較正常角膜和圓錐角膜的42個(gè)新參數(shù)，發(fā)現(xiàn)其中的12個(gè)具有區(qū)分正常角膜和早期圓錐角膜的能力。Hallahan等[34]提出了自定義的新參數(shù)，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)于圓錐角膜的診斷有較高的精確度。Goebels等[35]界定了一些新參數(shù)的閾值，用于圓錐角膜分級(jí)。Trivizki等[36]研究發(fā)現(xiàn)信號(hào)曲線第二峰下面積可以用以區(qū)分中高度規(guī)則散光、不規(guī)則散光和正常角膜。

2.2可視化角膜生物力學(xué)分析儀可視化角膜生物力學(xué)分析儀(corneal visualization Scheimpflug technology,Corvis ST)是另一個(gè)已用于臨床的可在體測(cè)量角膜生物力學(xué)特性的儀器。它主要采用了氣沖印壓技術(shù)、高速Scheimpflug相機(jī)和可視化的Scheimpflug技術(shù)。在測(cè)量過(guò)程中，經(jīng)精確計(jì)量的空氣脈沖投射到角膜表面，引起角膜形變，該過(guò)程分為三個(gè)時(shí)期。從測(cè)量開(kāi)始時(shí)角膜處于自然曲率狀態(tài)到角膜向內(nèi)的凹陷狀態(tài)這一過(guò)程為內(nèi)向運(yùn)動(dòng)期，在此過(guò)程中，角膜會(huì)經(jīng)歷第一次壓平狀態(tài)。隨后角膜達(dá)到最大壓陷狀態(tài)，此時(shí)會(huì)有一個(gè)短暫的振蕩期。由于角膜的黏彈性，角膜會(huì)從最大壓陷狀態(tài)回復(fù)到其自然狀態(tài)，這是第三個(gè)時(shí)期即外向運(yùn)動(dòng)期，在此過(guò)程中角膜會(huì)經(jīng)歷第二次壓平狀態(tài)。高速Scheimpflug相機(jī)捕獲了角膜橫斷面的形變，其水平掃描深度達(dá)到8.5mm，隨后整個(gè)形變過(guò)程慢動(dòng)作顯示在控制面板上。高速Scheimpflug相機(jī)可達(dá)到每秒4330幀的采集速度，由于整個(gè)測(cè)量過(guò)程耗時(shí)約30ms，因此最終可采集到140張的角膜形變過(guò)程中的斷層圖像。該設(shè)備實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)記錄了角膜形變的全過(guò)程并通過(guò)直接分析獲得了角膜生物力學(xué)特性[37]。

Corvis ST主要測(cè)量了以下的角膜生物力學(xué)參數(shù)：兩次壓平狀態(tài)所分別對(duì)應(yīng)的壓平時(shí)間(第一/第二壓平時(shí)間)、壓平長(zhǎng)度(第一/第二壓平長(zhǎng)度)和壓平速率(第一/第二壓平速率)，及最大壓陷狀態(tài)所對(duì)應(yīng)的最大形變幅度、最大壓陷屈膝峰間距和最大壓陷時(shí)間[15]。此外，Corvis ST還測(cè)量了角膜中心厚度，以及依據(jù)第一壓平時(shí)間與IOP間的相關(guān)性計(jì)算出了相應(yīng)的IOP。一些研究報(bào)道了Corvis ST的某些參數(shù)具有良好的可重復(fù)性和再現(xiàn)性，比如IOP、CCT、最大形變幅度和第一壓平時(shí)間，其中CCT的可重復(fù)性最佳[38-40]。某些參數(shù)的測(cè)量也受到IOP[41]、年齡[42]以及青光眼、糖尿病等疾病及屈光手術(shù)的影響[29,43]。Tian等[44]提出了在正常角膜和圓錐角膜中具有顯著差異的一些新參數(shù)，如最大內(nèi)向運(yùn)動(dòng)速率、最大外向運(yùn)動(dòng)速率、最大形變面積和最大凹陷曲率。Tian等[45]報(bào)道了在正常角膜和初期的開(kāi)角型青光眼中，第一壓平速率、第二壓平時(shí)間、峰間距及最大壓陷幅度等參數(shù)具有明顯差異，因而有利于青光眼的篩查及治療。Lee等[46]發(fā)現(xiàn)外向運(yùn)動(dòng)的平均速率、第一/第二壓平速率、峰間距及最大壓陷時(shí)間在正常角膜和青光眼中具有顯著差異，且最大壓陷時(shí)間與青光眼的嚴(yán)重程度相關(guān)。而Perez-Rico等[22]發(fā)現(xiàn)最大形變幅度、第一/第二壓平時(shí)間及第一壓平速率對(duì)于區(qū)分經(jīng)治療控制的糖尿病的角膜、未控制的糖尿病的角膜及正常角膜具有重要意義。

該測(cè)量方法的局限之處在于它只記錄了角膜橫斷面的形變，而忽略了其他方向上的形變。尤其是圓錐角膜和角膜屈光術(shù)后，角膜的運(yùn)動(dòng)方向發(fā)生改變，在測(cè)量其形變過(guò)程時(shí)，該方法欠佳[47]。Ail 等[48]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)Corvis ST生物力學(xué)參數(shù)在正常角膜和圓錐角膜中存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但各參數(shù)組間存在比較高的重疊區(qū)間，限制了Corvis ST在圓錐角膜臨床診斷中的應(yīng)用。

3　光學(xué)相干斷層成像技術(shù)

光學(xué)相干斷層成像技術(shù)(optical coherence tomography,OCT)是一種新興的生物力學(xué)特性測(cè)量方法，主要基于弱相干光干涉原理，獲得角膜橫斷面的二維或三維成像，且其具有較高的空間分辨率和時(shí)間分辨率[49]。由于角膜的不同結(jié)構(gòu)對(duì)入射光的反射能力不同，該方法通過(guò)測(cè)量反射光的光強(qiáng)度和分析其與參照光間的延遲時(shí)間，來(lái)確定角膜組織的不同結(jié)構(gòu)及其相應(yīng)深度[50]。隨后通過(guò)特殊計(jì)算處理，以偽彩形式顯示角膜組織的斷層結(jié)構(gòu)。隨著OCT技術(shù)的快速發(fā)展，OCT現(xiàn)已可以測(cè)量納米數(shù)量級(jí)的角膜位移和測(cè)量角膜中的低振幅波的傳播[51]。

表1離體測(cè)量法的比較

離體測(cè)量原理優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)軸向拉伸試驗(yàn)將離體角膜切割為長(zhǎng)條狀,固定于軸向拉伸儀上進(jìn)行軸向拉伸試驗(yàn),監(jiān)測(cè)角膜形變。可測(cè)量不同荷載形式下的角膜生物力學(xué)特性。破壞角膜完整性和纖維走形,改變角膜彎曲度,忽略角膜中心區(qū)和邊緣區(qū)厚度差異,影響測(cè)量準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。角膜膨脹試驗(yàn)基于薄殼理論的簡(jiǎn)單離體角膜膨脹試驗(yàn)離體完整角膜固定于前房模擬器,注入鹽水模擬眼內(nèi)壓,光電設(shè)備測(cè)量角膜形變,基于薄殼理論推導(dǎo)角膜生物力學(xué)特性。保持了角膜組織結(jié)構(gòu)的完整性,測(cè)量簡(jiǎn)便,計(jì)算簡(jiǎn)單。基于薄殼理論的角膜球形結(jié)構(gòu)與均質(zhì)性的角膜生物力學(xué)特性假設(shè)降低了測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性。基于逆向建模技術(shù)的離體角膜膨脹試驗(yàn)應(yīng)用逆向建模技術(shù)構(gòu)建具有個(gè)性化幾何特征的角膜有限元生物力學(xué)模型,反復(fù)迭代運(yùn)算獲得角膜組織本構(gòu)參量的最優(yōu)化結(jié)果。考慮了角膜的各向異性,測(cè)量結(jié)果具有更好的精確度和可重復(fù)性。測(cè)量中約束了角膜緣,不能完全模擬角膜在體狀態(tài)。離體全眼球膨脹試驗(yàn)從視神經(jīng)向完整眼球內(nèi)注入生理鹽水,模擬眼壓升高,監(jiān)測(cè)角膜形變,獲得角膜的生物力學(xué)特性。最接近角膜生理狀態(tài)的測(cè)量方法,測(cè)量結(jié)果更加精確。測(cè)量設(shè)備制作復(fù)雜,數(shù)據(jù)繁雜,分析耗時(shí),難以消除鞏膜對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

表2在體測(cè)量法的比較

在體測(cè)量原理優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)ORA非接觸的雙向壓平原理,光電系統(tǒng)監(jiān)測(cè)記錄兩次壓平對(duì)應(yīng)的壓力值。非接觸性及非破壞性測(cè)量,已用于臨床,同時(shí)可測(cè)眼內(nèi)壓。CH和CRF均為經(jīng)驗(yàn)性參數(shù),尚未建立與經(jīng)典物理參數(shù)的直接聯(lián)系,降低了可信度。CorvisST非接觸雙向壓平原理,高速Scheimpflug相機(jī)記錄形變?nèi)^(guò)程。實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)記錄角膜形變?nèi)^(guò)程,數(shù)據(jù)采集頻率高,測(cè)量參數(shù)多。只記錄了角膜橫斷面的形變,忽略了其他方向上的形變。OCT基于弱相干光干涉原理,獲得角膜橫斷面的二維或三維成像。快速實(shí)時(shí)測(cè)量,空間分辨率及時(shí)間分辨率高,可測(cè)量納米數(shù)量級(jí)的角膜位移。分析散射光強(qiáng)度只考慮了單次背向散射光,未包含多次散射光,需進(jìn)一步完善理論基礎(chǔ)。布里淵光學(xué)顯微鏡基于布里淵散射光譜,測(cè)量散射光頻移,確定角膜彈性特征。可測(cè)量角膜的彈性模量,空間分辨率及敏感性較高。探測(cè)布里淵散射信號(hào)的信噪比低,成像測(cè)量時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。超聲彈性成像依賴負(fù)荷方式激勵(lì)角膜,引起角膜形變,超聲測(cè)量及成像。實(shí)時(shí)定量測(cè)量角膜彈性特性。空間分辨率相對(duì)較低,一般為數(shù)十或數(shù)百微米。OCE依賴負(fù)荷方式激發(fā)角膜形變,OCT成像系統(tǒng)測(cè)量角膜形變。分辨率高,可達(dá)納米量級(jí),可對(duì)較小形變量進(jìn)行測(cè)量。需進(jìn)一步完善簡(jiǎn)化的角膜模型,提升位移估算及彈性模量計(jì)算的精確度。ESPI激光散斑的可視化原理,通過(guò)干涉散斑場(chǎng)相關(guān)條紋來(lái)檢測(cè)雙光束波前后間相位變化。測(cè)量簡(jiǎn)便,可實(shí)時(shí)測(cè)量,測(cè)量精確度高,可達(dá)微米量級(jí),測(cè)量范圍廣,可全角膜測(cè)量,檢測(cè)結(jié)果易于儲(chǔ)存。過(guò)大的形變將導(dǎo)致散斑之間喪失相關(guān)性,降低條紋可見(jiàn)度。

注：ORA: ocular response analyzer,眼反應(yīng)分析儀;CH: corneal hysteresis,角膜滯后量;CRF: corneal resistance factor,角膜阻力因子;Corvis ST: corneal visualization Scheimpflug technology,可視化角膜生物力學(xué)分析儀;OCT: optical coherence tomography,光學(xué)相干斷層成像技術(shù);OCE: optical coherence elastography,光學(xué)相干彈性成像技術(shù); ESPI: electronic speckle pattern interferometry,電子散斑干涉。

4　布里淵光學(xué)顯微鏡

布里淵光學(xué)顯微鏡是一項(xiàng)非接觸性的基于布里淵散射光譜并以3D形式對(duì)角膜內(nèi)部的黏彈性進(jìn)行成像的創(chuàng)新技術(shù)。它可以測(cè)量角膜不同深度下的彈性模量，并具有較高的空間分辨率及敏感性[52]。布里淵光散射本質(zhì)是角膜組織中入射光與聲頻聲子的相互作用，由于聲頻聲子的傳播速度與角膜的力學(xué)特性相關(guān)，所以可以通過(guò)測(cè)量散射光的頻移來(lái)確定角膜的彈性特征。布里淵光學(xué)顯微鏡由一個(gè)高分辨率的布里淵光譜儀和一個(gè)共聚焦顯微鏡組成，其中布里淵光譜儀用于測(cè)量布里淵散射光的頻移，共聚焦顯微鏡用于角膜的彈性成像。布里淵光學(xué)顯微鏡現(xiàn)已成功用于體外測(cè)量和人眼角膜的在體測(cè)量，展現(xiàn)了其在臨床診斷及治療中的應(yīng)用潛力，例如對(duì)圓錐角膜及角膜擴(kuò)張的早期診斷[53]和對(duì)角膜交聯(lián)治療后的療效評(píng)估[54-55]。然而，目前的一些技術(shù)難題限制了布里淵光學(xué)顯微鏡在臨床中的應(yīng)用。一個(gè)是目前布里淵掃描儀的分辨率達(dá)不到從其他散射光如米爾散射及瑞利散射光中完全精確地分離出布里淵散射光的要求。另一個(gè)是由于需要達(dá)到一定深度的掃描，所以測(cè)量時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)[56-58]。

5　彈性成像

彈性成像技術(shù)是另一個(gè)新興的角膜生物力學(xué)特性的測(cè)量技術(shù)。其測(cè)量過(guò)程通常包括兩步，首先施加一個(gè)激勵(lì)于角膜上，引起角膜的形變，其后測(cè)量角膜對(duì)于該激勵(lì)的應(yīng)答反應(yīng)。施加于角膜的激勵(lì)可以由機(jī)械力、聲輻射力或激光脈沖器等產(chǎn)生。應(yīng)用于眼科領(lǐng)域的彈性測(cè)量及成像技術(shù)主要是超聲彈性成像和光學(xué)相干彈性成像[50]。彈性成像技術(shù)在臨床的其他領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用，如乳房腫物、動(dòng)脈粥樣硬化及肝纖維化等疾病的診斷[59]。

5.1超聲彈性成像超聲彈性成像技術(shù)是通過(guò)對(duì)角膜施加一個(gè)外部或者內(nèi)部的激勵(lì)，引起角膜產(chǎn)生形變，并應(yīng)用超聲測(cè)量成像方法直接測(cè)量角膜的彈性特征并對(duì)其進(jìn)行成像。超音速剪切波成像(supersonic shear imaging,SSI)和超聲彈性顯微鏡是目前在眼科領(lǐng)域最常用的兩種超聲彈性成像技術(shù)。SSI的測(cè)量原理是利用超聲波輻射力激勵(lì)角膜，在角膜內(nèi)產(chǎn)生剪切波，并利用超高速的超聲掃描儀記錄剪切波的傳播并對(duì)其進(jìn)行成像。由于剪切波傳播速度與楊氏模量直接相關(guān)，所以通過(guò)測(cè)量剪切波的傳播速度，SSI可以實(shí)現(xiàn)對(duì)角膜彈性特征的實(shí)時(shí)定量測(cè)量并繪制相應(yīng)的實(shí)時(shí)角膜彈性圖[60]。基于此測(cè)量方法，Tanter等[2]實(shí)現(xiàn)了對(duì)完整的豬角膜的彈性特征的實(shí)時(shí)定量測(cè)量及成像；Nguyen等[60]和Touboul等[61]監(jiān)視了角膜膠原交聯(lián)治療后的彈性特性的改變；Deffieux等[62]通過(guò)特殊的信號(hào)處理，實(shí)時(shí)定量測(cè)量了剪切彈性模量及其離散度。而應(yīng)用超聲彈性顯微鏡，Hollman等[63]測(cè)量了完整的牛眼角膜的不同深度的應(yīng)力，并發(fā)現(xiàn)角膜的彈性分布具有非均一性。通過(guò)測(cè)量由超聲波輻射力引起的角膜內(nèi)的蘭姆波的傳播速度，研究者定量地測(cè)得了角膜的彈性和粘性特性[64]。Mikula等[65]應(yīng)用聲輻射力彈性顯微鏡，測(cè)量了角膜不同區(qū)域的生物力學(xué)特性，并發(fā)現(xiàn)其與所在部位的纖維板的密度密切相關(guān)。Beshtawi等[6,66]應(yīng)用掃描光學(xué)顯微鏡，比較了不同角膜膠原交聯(lián)方案治療后的角膜生物力學(xué)特性的改變。

超聲彈性成像技術(shù)的空間分辨率相對(duì)較低，一般為數(shù)十或數(shù)百微米，因而在測(cè)量過(guò)程中常需要被測(cè)物發(fā)生相對(duì)較大的形變，此特點(diǎn)削弱了其在臨床應(yīng)用中的潛力。

5.2光學(xué)相干彈性成像技術(shù)光學(xué)相干彈性成像技術(shù)(optical coherence elastography,OCE)是基于OCT的另一個(gè)新興的非侵入性的彈性成像技術(shù)，它能夠定量測(cè)量角膜的彈性特性[58]。OCE通過(guò)測(cè)量由外部或者內(nèi)部的激勵(lì)所引起的角膜縱向振動(dòng)、剪切波傳播速度或表面波傳播速度來(lái)獲得角膜的彈性特性[67]。基于OCT的固有優(yōu)點(diǎn)，OCE可以達(dá)到納米量級(jí)的分辨率，因而可以對(duì)較小的形變量進(jìn)行測(cè)量，并對(duì)角膜彈性特性進(jìn)行高分辨率成像,此特點(diǎn)彌補(bǔ)了分辨率相對(duì)較低的超聲彈性成像技術(shù)的不足[57]。根據(jù)激勵(lì)方式的不同，OCE可以分為靜態(tài)的光學(xué)相干彈性成像技術(shù)和動(dòng)態(tài)的光學(xué)相干彈性成像技術(shù)[59]。靜態(tài)OCE是由外部激勵(lì)引起角膜形變，通常是由靜態(tài)壓縮等機(jī)械力引起。而動(dòng)態(tài)OCE，則是由聲輻射力等各種波形引起角膜內(nèi)部產(chǎn)生動(dòng)態(tài)負(fù)荷，從而引起角膜內(nèi)部的振蕩和形變[68-69]。

應(yīng)用剪切波光學(xué)相干彈性成像技術(shù)，Wang等[51,57]通過(guò)測(cè)量彈性波群的傳播速率，定量測(cè)量了角膜不同深度的生物力學(xué)特性。離體的豬角膜的靜態(tài)的三維彈性成像也已有報(bào)道[70]。Song等[68]通過(guò)測(cè)量剪切波的傳播速度，精確繪制了剪切模量圖。Qi等[67,69]通過(guò)測(cè)量由聲輻射力引起的角膜位移，定量測(cè)量了彈性特性和楊氏模量。Manapuram等[71]和Dorronsoro等[72]展現(xiàn)了OCE在體測(cè)量生物力學(xué)特性的可行性。

6　電子散斑干涉

電子散斑干涉(electronic speckle pattern interferometry,ESPI)技術(shù)是一種基于激光散斑的可視化原理的非接觸式的全場(chǎng)實(shí)時(shí)測(cè)量成像技術(shù)。當(dāng)激光照射到光學(xué)上粗糙的表面時(shí)就會(huì)產(chǎn)生激光散斑。在測(cè)量過(guò)程中，一束激光被投射到被檢測(cè)物體的表面，反射光與參考光光束發(fā)生干涉，在被測(cè)物體表面形成干涉圖[1]。當(dāng)被測(cè)物體發(fā)生形變時(shí)，被測(cè)物表面的干涉條紋會(huì)隨之發(fā)生變化，且這些變化表征了被測(cè)物體表面的位移、形變信息。使用攝像機(jī)捕獲這些干涉圖，通過(guò)數(shù)值計(jì)算，這些干涉信息將轉(zhuǎn)化為表面位移量，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的計(jì)算處理，最終轉(zhuǎn)化為楊氏模量、應(yīng)變密度等傳統(tǒng)力學(xué)參數(shù)。與其他測(cè)量方法相比，ESPI具有測(cè)量簡(jiǎn)便、實(shí)時(shí)測(cè)量、測(cè)量范圍廣可進(jìn)行全角膜測(cè)量、測(cè)量精確度高可達(dá)到微米量級(jí)和檢測(cè)結(jié)果以數(shù)字形式儲(chǔ)存易于保存等優(yōu)點(diǎn)。

對(duì)角膜生物力學(xué)特性的測(cè)量有利于更好地認(rèn)識(shí)、理解角膜的生理及病理狀態(tài)，也有利于疾病的早期診斷和治療。目前已有多種測(cè)量角膜生物力學(xué)的方法，但是尚無(wú)一種方法可以全面反映角膜的生物力學(xué)特性。每種測(cè)量技術(shù)及方法的原理不同并有其各自的優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)見(jiàn)表1,2。如何準(zhǔn)確地在體測(cè)量角膜生物力學(xué)特性在臨床中仍是一大挑戰(zhàn)。研發(fā)出能精確地在體測(cè)量角膜生物力學(xué)特性的新技術(shù)新方法和提出界定角膜生物力學(xué)特性的新參數(shù)將是眼科領(lǐng)域新的研究方向。

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Progress on the measurement of corneal biomechanical properties

Qian Wang1,Lin-Lin Wang2,Yan Zhang1,Shu-Rong Wang1

Shu-Rong Wang.Department of Ophthalmology,the Second Hospital of Jilin University,Changchun 130041,Jilin Province,China.srwang@jlu.edu.cn

2016-06-12Accepted：2016-09-05

corneal biomechanics; measurement; ocular response analyzer; corneal visualization Scheimpflug technology

吉林大學(xué)優(yōu)秀青年教師培養(yǎng)計(jì)劃(No.419080500586)；吉林大學(xué)白求恩計(jì)劃項(xiàng)目(No.470110000520)

1(130041)中國(guó)吉林省長(zhǎng)春市，吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科；2(130033)中國(guó)吉林省長(zhǎng)春市,吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)超聲科作者簡(jiǎn)介：汪倩，在讀碩士研究生，研究方向：角膜病、屈光手術(shù)。

王淑榮，博士，碩士研究生導(dǎo)師,副教授，副主任醫(yī)師，研究方向：角膜病、屈光手術(shù).srwang@jlu.edu.cn

2016-06-12

2016-09-05

Abstract

?Cornea is the major refractive components of the eye.As a viscoelastic tissue,cornea exhibits complicated biomechanical properties: non-linear elasticity,anisotropy and viscoelasticity.The biomechanical properties play an important role in keeping the normal structureand function.Changes in biomechanical properties are always earlier than the clinical symptoms.So quantitative measurement of the biomechanical properties benefits the early diagnosis and treatment of diseases.Different methods to measure the biomechanical properties of cornea were reviewed in detail,including classic ex vivo destructive tests,commercially available in vivo measuring methods and other emerging methods with the potential for clinical application but not validated for in vivo measurement.The operating principles,advantages as well as limitations of these methods were also described.

Wang Q,Wang LL,Zhang Y,et al.Progress on the measurement of corneal biomechanical properties.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci) 2016;16(10):1840-1846

角膜是人眼的主要屈光介質(zhì)。作為一種黏彈性生物組織，角膜具有非線彈性、黏彈性和各向異性的復(fù)雜生物力學(xué)特性。角膜的生物力學(xué)特性對(duì)維持角膜的正常形態(tài)及功能具有重要作用。在許多眼部疾病中，角膜生物力學(xué)的改變常常早于臨床癥狀的出現(xiàn)。因此對(duì)角膜生物力學(xué)特性的定量測(cè)量有利于疾病的早期診斷和治療。目前測(cè)量角膜生物力學(xué)有多種方法，包括經(jīng)典的體外實(shí)驗(yàn)，已應(yīng)用于臨床的在體測(cè)量法和其他的一些具有臨床應(yīng)用潛力的在體測(cè)量法。各種方法測(cè)量原理不同并有其相應(yīng)的優(yōu)缺點(diǎn)。

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.10.13