去甲氧柔紅霉素與柔紅霉素治療初治AML的療效分析

初曉麗　　金鍔　　王瑞妹　　田宏

[摘要]目的對比分析去甲氧柔紅霉素（IDr）聯(lián)合阿糖胞苷與標(biāo)準(zhǔn)DA（柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷）方案治療初治AML（急性髓系白血病）第一療程的療效及不良反應(yīng)。方法回顧性分析沈陽市第四人民醫(yī)院腫瘤血液科2010年1月～2015年1月入院治療的初治非早幼粒細(xì)胞AML患者89例，根據(jù)不同的化療方案（IA或DA）將患者分為兩組，比較并評價兩組治療的有效率及不良反應(yīng)。結(jié)果IA組第一療程總有效率為94.44%，完全緩解率為55.56%，DA組分別為79.25%和32.08%。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），IA組感染率高，其余不良反應(yīng)兩組間無明顯差異。結(jié)論IA方案比DA方案治療初治非早幼粒細(xì)胞型AML患者第一療程完全緩解率高，但I(xiàn)A對患者骨髓抑制時間長，感染率高，不良反應(yīng)發(fā)生率與DA方案差別不大。

[關(guān)鍵詞]去甲氧柔紅霉素；柔紅霉素；阿糖胞苷；急性白血病

[中圖分類號]R733.7

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]2095-0616（2016）03-95-04

近年來，急性粒細(xì)胞性白血病（AML）的發(fā)病率呈上升趨勢，雖然新藥的不斷出現(xiàn)使急性粒細(xì)胞性白血病的完全緩解率（CR）有所提高，但柔紅霉素和阿糖胞苷組成的DA方案一直為治療AML的標(biāo)準(zhǔn)方案。但研究發(fā)現(xiàn)，去甲氧柔紅霉素（idarubiein）的脂溶性高，副作用小，其治療效果可能優(yōu)于柔紅霉素，因此越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開始應(yīng)用去甲氧柔紅霉素治療AML。本研究對沈陽市第四人民醫(yī)院腫瘤血液科5年來收治的初治非早幼粒細(xì)胞型AML患者的資料進(jìn)行回顧性分析，按照不同的化療方案將患者分為兩組，第一療程分別使用IA（去甲氧柔紅霉素與阿糖胞苷）或DA（柔紅霉素與阿糖胞苷）治療，以對比分析兩組患者的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

選擇2010年1月～2015年1月入院治療的初治非早幼粒細(xì)胞AML患者89例（診斷分型標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)FAB標(biāo)準(zhǔn)），其中男56例，女33例，M14例，M2 40例，M5 35例，M4 4例，M6 6例。治療前外周血白細(xì)胞計數(shù)為（1.8～146.8）×10⁹/L，平均（33.0±14.9）×10⁹/L，骨髓幼稚細(xì)胞為22.5%～94.8%，平均（68.5±17.6）%。

1.2方法

1.2.1分組情況將患者按照治療方案分為去甲氧柔紅霉素組（IA組，n=36）和柔紅霉素組（DA組，n=53），其中IA組男25例，女11例，年齡最小16歲，最大69歲，平均（46.5±3.2）歲；DA組男31例，女22例，年齡最小18歲，最大69歲，平均（48.1±3.4）歲。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2.2治療方案TA組：IDr（去甲氧柔紅霉素：PfizerItalia S.r.J，H20080262）6～8mg（m²·d），第1～3天靜脈注射，Am-c（阿糖胞苷）100～150mg（m²·d），第1-7天靜脈滴注；DA組：DNR（柔紅霉素：Actavis Italy S.p.A.，H20100552）30mg（m²·d），Ara-c（阿糖胞苷）100～150mg（m²·d），第1～7天靜脈滴注。化療過程中兩組均同時給予止吐、保肝、保護(hù)心肌等藥物治療，同時給予空氣消毒、成分輸血等支持治療。

1.3觀察指標(biāo)

化療過程中定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖及體溫變化等。并記錄用藥后骨髓抑制時間、感染發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)等發(fā)生率。化療結(jié)束后3～4周復(fù)查骨髓穿刺，按照1987年全國血液學(xué)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)，將患者的療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）三個等級，總有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計學(xué)分析均使用SPSSl3.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用x²檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1兩方案療效比較

第一療程結(jié)束后對兩組患者的療效進(jìn)行比較，IA組具體情況為CR 20例，占55.56%，PR 14例，38.89%，NR 2例，占5.56%，RR率為94.44%（34/36）；DA組具體情況為CR 17例，占32.08%，PR 25例，占47.17%，NR 11例，占20.75%；RR率為79.25%（42/53）。TA組CR率、RR率與DA組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（x²=7.13，12.85，P<0.05）。見表2。

2.2不良反應(yīng)比較

IA組患者存在明顯的骨髓抑制，該組患者白細(xì)胞下降幅度與DA組比較更大，下降后持續(xù)時間長，感染發(fā)生率高。IA組化療后血WBC最低值及WBC<4×10^{9/L持續(xù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；IA組感染發(fā)生率高于DA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=5.92，P<0.05）。IA組有6例患者化療后出現(xiàn)肝功轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，DA組有8例患者化療后出現(xiàn)肝功能轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，癥狀均較輕微，經(jīng)保肝、降酶治療后恢復(fù)正常。兩組患者無一例明顯肝腎功能損害，在研究過程中有部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀，但由于癥狀輕微均可耐受，不影響治療的順利進(jìn)行。兩組化療后療效及不良反應(yīng)見表2。}

3.討論

IDr為DNR配基D環(huán)上的甲氧基被氫原子取代后形成，這一結(jié)構(gòu)變化使得IDr對類脂的親和力更強(qiáng)，有很高的脂溶性，能更快、更易穿透細(xì)胞膜，使白血病細(xì)胞DNA斷裂的片段更小；IDr的生物活性比DNR強(qiáng)，血漿半衰期較DNR長，腫瘤細(xì)胞對藥物攝取率增加，因此它比DNR有更強(qiáng)的殺傷白血病細(xì)胞的作用，其主要代謝產(chǎn)物去甲氧柔紅霉素醇也具有抗腫瘤活性，在體內(nèi)的清除時間遠(yuǎn)大于IDr，并能通過血腦屏障和胎盤。IDr為周期非特異性藥物，不誘導(dǎo)P糖蛋白（pgP）表達(dá)，故不易產(chǎn)生獲得性耐藥，與其他蒽環(huán)類藥物無交叉耐藥。多藥耐藥（MDR）系的細(xì)胞對DNR的攝取量很少，而對IDr的攝取量是DNR的10倍，從而使去甲氧柔紅霉素比柔紅霉素具有更好的抗腫瘤活性。

IA方案中36名患者，完全緩解20例，部分緩解14例，未緩解2例。總有效率94.44%，完全緩解率55.56%；DA組中53名患者，完全緩解17例，部分緩解25例，未緩解11例。總有效率79.25%，完全緩解率32.08%，IA組總有效率及完全緩解率均明顯高于DA組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。骨髓抑制為IDr最主要的不良反應(yīng)，IA組患者與DA組比較化療后白細(xì)胞下降幅度更大，白細(xì)胞<4×10⁹/L持續(xù)時間明顯長于DA組，導(dǎo)致有較高的感染發(fā)生率，86.11%的患者發(fā)生感染，高于DA組67.92%，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于去甲氧柔紅霉素與柔紅霉素結(jié)構(gòu)上的微小差異導(dǎo)致其與其他蒽環(huán)類藥物比較細(xì)胞攝入量增加，有更強(qiáng)的抗腫瘤作用及更長的半衰期，可通過血腦屏障，心臟毒性更小，有報道表明，復(fù)發(fā)難治性急性髓細(xì)胞白細(xì)胞血病患者采用去甲氧柔紅霉素與Ara-c方案聯(lián)合治療有較高的CR率及有效率。本次研究中所有患者化療過程中均給予應(yīng)用保肝，止吐，保護(hù)心肌治療，消化道不良反應(yīng)及肝腎功能損害兩組間無明顯差異。化療后多數(shù)患者接受粒細(xì)胞刺激因子（GCSF）治療后白細(xì)胞能夠上升，未發(fā)生感染死亡及出血等事件。因此化療結(jié)束骨髓抑制期應(yīng)加強(qiáng)病房管理，消毒或隔離，對骨髓抑制明顯者積極給予升白細(xì)胞治療，強(qiáng)有力的抗菌藥預(yù)防感染，成分輸血等支持治療，協(xié)助患者渡過危險期對整體治療效果至關(guān)重要。

多數(shù)文獻(xiàn)報道IA方案用于治療急性髓系白血病療效明顯優(yōu)于DNR，且緩解持續(xù)時間較長，也有少數(shù)報道無明顯差異。但以往文獻(xiàn)多數(shù)報道連續(xù)多療程應(yīng)用IDr完全緩解率優(yōu)于DNR。研究表明，急性白血病誘導(dǎo)治療，一療程即達(dá)完全緩解者，療效好，非一療程達(dá)完全緩解者，腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生耐藥，復(fù)發(fā)率高。一療程誘導(dǎo)失敗是急性白血病預(yù)后差的因素之一。因此，選用有效藥物，提高第一療程完全緩解率可提高患者療效，減少耐藥產(chǎn)生。

本研究針對初治AML患者一療程療效進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)第一療程中應(yīng)用IA方案化療治療患者的CR率、RR率分別為55.56%、94.44%與DA組CR率、RR率比較均明顯較高，與相關(guān)報道具有一致性。IA組感染發(fā)生率高，與其骨髓受抑時間長有關(guān)，但臨床上可通過嚴(yán)格的隔離，消毒等護(hù)理措施減少感染機(jī)率，提高化療后患者生活質(zhì)量。因此，建議初診的AML患者，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，在誘導(dǎo)治療了中應(yīng)用IA方案，爭取一療程即達(dá)完全緩解，可提高患者療效及無病生存時間，為部分需行骨髓移植患者的治療爭取更多時間。