洛伐他汀膠囊近紅外一致性檢驗模型的建立

董賽文　張雪峰

[摘要]目的 應用近紅外漫反射光譜技術建立洛伐他汀膠囊的一致性檢驗模型。方法 使用近紅外光譜儀采集樣品光譜，通過OPUS軟件建立一致性檢驗模型，采用三臺儀器對模型進行交叉驗證，并用其他廠家生產的洛伐他汀膠囊進行驗證。結果 建立的一致性檢驗模型可以較好地區分不同制藥企業生產的洛伐他汀膠囊。結論 該方法操作簡單、快速、準確，不僅可以顯著區分不同廠家生產的洛伐他汀膠囊，還可用于假劣藥品的快速篩查。

[關鍵詞]洛伐他汀膠囊；近紅外光譜；一致性檢驗

[中圖分類號] R927 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）07（a）-0009-03

[Abstract]Objective To establish the conformity test model for lovastatin capsule by near infrared reflectance spectroscopy.Methods The spectrum of the sample was collected by near infrared spectrometer，and the conformity test model was established by OPUS software.Three instruments were used for cross-validation of the model，and lovastatin capsule produced by other manufacturers was tested.Results Lovastatin capsule produced by different pharmaceutical companies could be distinguished well by the conformity test model.Conclusion The method is simple，fast and accurate，which can not only significantly distinguish different manufacturer production of lovastatin capsule，but also be used in rapid screening of counterfeit drug.

[Key words]Lovastatin capsule；Near infrared；Conformity test

近紅外光譜分析技術是最近幾年在分析化學領域發展迅速的一種高新分析技術，與傳統的分析技術比較，其具有操作簡便、分析速度快、不損傷樣品等特點[1-3]。近年來，近紅外光譜技術在藥學領域中的應用也日趨廣泛，對藥物的定性、定量分析有著明顯的優勢[4-11]。

一致性檢驗是一種快捷的圖譜比較方法，用于比較未知光譜與某一組參考光譜是否具有一致性[12-14]。建立的一致性檢驗模型可以載入藥品檢測車上，用于藥品的現場快速篩查，為藥品監管人員打擊假冒偽劣產品提供了有力的技術支撐，確保人民群眾的用藥安全。

洛伐他汀膠囊是一種必須在醫生、護士、藥師及其他醫療專業人員的監督和指導下才可使用的處方藥，臨床主要適用于高脂血癥、高膽固醇血癥等[15]。本品在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，能夠使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用[16]。近兩年，為做好中央補助地方藥品快檢技術應用工作，加強藥品快檢技術的研究與推廣應用，筆者采用近紅外漫反射光譜法，對江蘇大洋制藥有限公司生產的洛伐他汀膠囊建立一致性檢驗模型，結果表明，本方法可以較好地區分不同廠家相同規格的洛伐他汀膠囊，也可用于洛伐他汀膠囊真偽的快速初篩。

1儀器與試藥

1.1儀器

Matrix-F型傅立葉變換近紅外光譜儀，儀器號分別為10059557、10059560、10059556；手持1.5 m固體光纖探頭（德國布魯克光譜儀器公司）；測定樣品近紅外光譜的統一程序（中國食品藥品檢定研究院）；OPUS 5.0英文版分析軟件（德國布魯克光譜儀器公司）。

1.2試藥

1.2.1建模樣品 洛伐他汀膠囊（批號：140101、140102、140501、140502、140701、140702，江蘇大洋制藥有限公司），按法定標準檢驗均合格，規格為20 mg。

1.2.2驗證樣品 洛伐他汀膠囊（江蘇揚子江藥業集團有限公司，批號：14070311，規格20 mg；江蘇飛馬藥業有限公司，批號：141010，規格20 mg；黑龍江肇東華富藥業有限責任公司，批號：20141208，規格20 mg），辛伐他汀膠囊（廈門福滿藥業有限公司，批號：141002，規格10 mg）。

2方法與結果

2.1近紅外光譜采集

2.1.1測試條件 分辨率：8 cm-1；樣品累積掃描次數：32 Scans；掃描范圍：12000～4000 cm-1。背景光譜測試間隔為1 h。光譜采集環境條件：溫度24℃，濕度45%。

2.1.2光譜測定 對于建模樣品，每批次取6粒，分別在3臺儀器上測定其光譜，每批次樣品共計測得18張光譜。江蘇大洋制藥有限公司生產的6批洛伐他汀膠囊共測得108張近紅外原始光譜圖（圖1）。驗證樣品僅在其中一臺近紅外儀器上（儀器編號：10059557）測定其光譜，每批次測定6張光譜，4個廠家共測得24張近紅外光譜圖。測定方式：洛伐他汀膠囊均為隔鋁塑測，辛伐他汀膠囊為直接接觸測。

2.2一致性檢驗模型的建立

2.2.1設置建模參數 數據處理譜段為9000～7500 cm-1、6900～5600 cm-1、5000～4250 cm-1，這三個譜段反映了C-H和N-H的合頻和倍頻的吸收，信息量比較豐富[17]；預處理方法為一階導數+矢量歸一化，平滑點數為13；CI限度設置為7。

2.2.2模型建立 取江蘇大洋制藥有限公司生產的洛伐他汀膠囊的108張近紅外光譜圖，利用OPUS 5.0分析軟件進行處理，建立其一致性檢驗模型（圖2）。

2.3一致性檢驗模型的驗證

2.3.1儀器交叉驗證 建立一致性檢驗模型時，先將其中任意兩臺儀器所測定的72張光譜作為參考光譜（圖3），將第三臺儀器測定的36張光譜作為檢驗光譜（圖3），對模型進行驗證。由圖可見，在驗證時，檢驗光譜全部在CI限度之內，可認為模型通過了驗證（圖4）。然后再將第三臺儀器測定的光譜也加入參考光譜，得到的模型即為最后的一致性檢驗模型。

2.3.2其他廠家藥品驗證 在模型驗證時，筆者發現選擇二階導數+矢量歸一化預處理方法不能夠很好地區分不同廠家的洛伐他汀膠囊和其他品種的藥品，故嘗試選擇一階導數+矢量歸一化預處理方法進行試驗，結果分離效果明顯提高（圖5）。

再將從4個不同廠家（江蘇揚子江藥業集團有限公司、江蘇飛馬藥業有限公司、黑龍江肇東華富藥業有限責任公司和廈門福滿藥業有限公司）所采集到的24張光譜圖作為檢驗光譜，對經過儀器交叉驗證的一致性檢驗模型進行驗證（圖6）。由圖6可以看出，驗證光譜全部分布在限度范圍外，提示該一致性檢驗模型不僅可以區分不同廠家同劑型同規格的洛伐他汀膠囊，還可以區分其他類似品種的藥品。

3討論

光譜采集過程中，應嚴格按照近紅外光譜采集與建模技術規范的要求來操作，盡量避免有鋸齒狀條紋的光譜用于建模。由于光譜掃描的好壞能夠直接影響建模的效果，因此對每批樣品的光譜測定完成后，應觀察各光譜間的一致性，及時發現異常光譜，并進行補測。

近紅外圖譜反映的是制劑中活性成分和輔料等的綜合信息[18-20]，不同廠家的藥品，其生產工藝、輔料及包裝材料等均有一定差異，故本研究所建立的一致性檢驗模型只適用于該廠、該品種、該規格的洛伐他汀膠囊的快速篩查，該模型的建立具有較好的準確性和專屬性。

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（收稿日期：2016-03-09 本文編輯：祁海文）