基于多模態多標記遷移學習的早期阿爾茨海默病診斷

程波　朱丙麗　熊江

摘要：針對當前基于機器學習的早期阿爾茨海默病（AD）診斷中訓練樣本不足的問題，提出一種基于多模態特征數據的多標記遷移學習方法，并將其應用于早期阿爾茨海默病診斷。所提方法框架主要包括兩大模塊：多標記遷移學習特征選擇模塊和多模態多標記分類回歸學習器模塊。首先，通過稀疏多標記學習模型對分類和回歸學習任務進行有效結合；然后，將該模型擴展到來自多個學習領域的訓練集，從而構建出多標記遷移學習特征選擇模型；接下來，針對異質特征空間的多模態特征數據，采用多核學習技術來組合多模態特征核矩陣；最后，為了構建能同時用于分類與回歸的學習模型，提出多標記分類回歸學習器，從而構建出多模態多標記分類回歸學習器。在國際老年癡呆癥數據庫（ADNI）進行實驗，分類輕度認知功能障礙（MCI）最高平均精度為79.1%，預測神經心理學量表測試評分值最大平均相關系數為0.727。實驗結果表明，所提多模態多標記遷移學習方法可以有效利用相關學習領域訓練數據，從而提高早期老年癡呆癥診斷性能。

關鍵詞：多模態學習；多標記學習；遷移學習；阿爾茨海默病；特征選擇

中圖分類號：TP181

0引言

阿爾茨海默病（Alzheimers Disease， AD），又稱老年癡呆癥，是一種腦神經元以及神經元之間連接的漸進性損傷，而引起的認知和記憶功能減退的中樞神經系統退行性腦部疾病。65歲以上老人中約有八分之一患有AD，隨著年齡增長患病率明顯增加。研究預測2050年AD患者將達到1.15億[1]，因此，盡早發現并治療能有效延緩疾病發展進程，那么，AD早期階段診斷，也就是輕度認知功能障礙（Mild Cognitive Impairment， MCI）診斷對延緩并治療AD具有十分重要的意義。近年來，大量基于多模態特征的機器學習方法被應用于早期AD診斷[2-8]。這些多模態特征，通常有結構磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging， MRI）、正電子發射型計算機斷層成像（Positron Emission Tomography， PET）、腦脊液（Cerebrospinal Fluid， CSF）以及其他模態腦圖像特征。這些基于多模態方法的研究[2-8]表明，采用多模態特征的方法能獲得比單模態方法更好的分類性能，因為不同模態特征之間的互補性判別信息通過多模態方法能有效融合。

最近，一些研究除了單純預測疾病類別之外，也開始關注估計患者神經心理學量表測試評分值[3，9-10]。其中有不少研究關注估計簡易精神狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination， MMSE）、阿爾茨海默病評定量表（Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive subscale， ADAS-Cog）評分值[2，10-11]。相比分類方法預測疾病類別，回歸方法估計神經心理學量表測試評分值能更加精細地診斷疾病的臨床階段；但是，有一些學者發現預測疾病類別與估計神經心理學量表測試評分值是非常相關的學習任務[3，12-13]，于是出現了一些學者開始研究結合分類與回歸方法。其中：Zhang等[3]提出了一種多模態多任務學習方法，能從分類與回歸學習任務中學習出共同的最優特征子集；Zhu等[12]提出了一種基于矩陣相似性度量的多任務學習方法，能同時從多模態多任務訓練集中學習出最優特征子集；此外，Wang等[13]提出了一種結構稀疏多任務學習模型，能從分類與回歸學習任務中學習對AD疾病敏感的神經圖像特征。以上研究表明，結合具有相關性的異質多學習任務能明顯改進單一學習任務的性能。

然而，現有大多數結合分類與回歸學習任務的研究中，訓練集數據都來自同一學習領域。在基于腦圖像疾病診斷的臨床實際中，存在許多相關學習領域的數據可利用。例如，最近一些研究發現，診斷AD與診斷MCI是非常相關的兩個學習領域，并且利用分類任務AD與正常對照組（Normal Control， NC）能有效改進診斷MCI的分類（也就是MCI轉化為AD表示為MCI-C；MCI不轉化為AD表示為MCI-NC）性能[7，14-15]。另外，引入相關學習領域數據能有效緩解小樣本問題。在機器學習領域里，一些學者提出遷移學習來有效利用相關學習領域數據，并在計算機視覺應用領域獲得了較好的性能。在本文中，為了有效利用多模態相關學習領域（也即是診斷AD）數據，提出了多模態多標記遷移學習模型（Multimodal Multi-Label Transfer Learning， M2LTL）。具體來講，多模態多標記遷移學習框架主要包括兩個模塊：1）多標記遷移學習特征選擇模型，從多個學習領域訓練集上尋找最具判別性的特征子集；2）多模態多標記分類回歸學習器，同時進行疾病分類診斷和神經心理學量表測試評分值估計。為了驗證本文提出方法的有效性，采用國際老年癡呆癥數據庫（Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative， ADNI）上的MRI、PET和CSF多模態數據進行實驗。

1多模態多標記遷移學習模型

臨床上醫生通常結合多種診斷方式來確診早期阿爾茨海默病。鑒于此，本文要結合當前機器學習診斷早期阿爾茨海默病的兩大主流方法，也即是分類、回歸。另外，有研究表明：分類方法預測疾病類別與回歸方法估計神經心理學量表測試評分值是非常相關的學習任務。基于以上動機，本文采用多標記學習的方式來結合分類與回歸學習任務。另一方面，當前大多數研究采用的訓練集數據來源比較單一，且訓練樣本有限。其實，臨床上有很多相關領域數據（也稱為相關學習領域）以及其他模態的數據可利用，因此，本文提出要在多模態多領域訓練數據上設計多標記學習算法，也就是多模態多標記遷移學習模型。

具體來講，多模態多標記遷移學習模型應用于早期阿爾茨海默病診斷包含以下幾個方面：首先對MRI、PET圖像進行預處理，并提取特征；然后采用多標記遷移學習特征選擇方法分別從提取出的MRI、PET特征上選出最優特征子集；最后將選出的有效特征子集輸入到多模態多標記分類回歸學習器，以完成疾病類別的預測和神經心理學量表測試評分值的估計。

1.1多標記遷移學習特征選擇

從臨床上采集的MRI、PET圖像上提取出特征，一般情況下不能直接用于分類器進行分類。因為提取的特征通常維數還比較高，而且其中包含有一部分不相關的特征。為了從提取的MRI或PET圖像特征中找出有效的決策性特征子集，文獻[16]提出基于穩定特征選擇的稀疏Lasso（Least absolute shrinkage and selection operator）模型，實驗表明該方法能獲得更有效地判別性特征子集。然而，該研究的稀疏Lasso模型不能用于多標記組的目標變量。鑒于此，本文提出稀疏多標記Lasso模型。

通過優化式（1），得到的W中被選中特征對應的行向量不全是非零值，這樣便可實現同時選擇對所有標記組都有用的特征，也可保持自身標記組內有用的特征。采用ML-Lasso模型進行特征選擇的工作過程為：首先輸入訓練集數據矩陣X，以及其對應的多標記矩陣Y（本文采用了3組標記，分別是疾病類別標記向量y1、MMSE評分值標記向量y2和ADAS-Cog評分值標記向量y3）；然后采用式（1）的ML-Lasso模型進行優化，從而得到稀疏權值矩陣W；最后挑選W的各個列權值向量非零值下標對應的特征。

采用傳統基于單一領域訓練集的機器學習腦圖像分析方法進行腦疾病診斷，通常不能完成令人滿意的性能；但在最近的研究中發現，多領域學習逐步被應用于多模態腦圖像分析研究中[7，14]，并能完成比單一領域學習更好的性能，因此，本文引入相關學習領域作為輔助領域知識，

擴展前面的稀疏多標記Lasso模型，并提出稀疏多標記遷移學習Lasso模型。

另一方面，稀疏多標記Lasso模型，只適用于基于單一領域的多標記學習問題。如果要處理多領域數據，只能分別使用該模型，通過式（1）優化，分別得到各個領域里的優化權值矩陣集合為{W1，W2，…，WD}，D為學習領域總個數。由于這些權值矩陣分別在各自領域數據上單獨優化得到，無法獲得多領域之間的相關性知識。為了充分挖掘多領域之間相關性先驗信息，加入了各個領域之間的權值系數列向量wl，d局部平滑正則化項（d表示領域個數索引變量），也就是∑Ll=1∑D-1d=1‖wl，d-wl，d+1‖22，其作用是使各領域里同一類型的標記組盡量相似，那么，擴展式（1）的目標函數，提出的稀疏多標記遷移學習Lasso模型的目標函數為：

其中：優化變量三維矩陣W^∈RF×L×D是由各個領域的權值矩陣Wd組成的三維權值矩陣，Wd表示第d學習領域的權值矩陣；Xd第d學習領域的訓練集；Yd為該領域訓練集對應的多標記組矩陣；λ1，λ2，λ3>0為正則化參數，用以控制式（2）中各項的貢獻度；‖·‖F運算表示矩陣的Frobenius范數。目標函數式（2）的最優化問題可以通過文獻[17]提出的快速梯度法求解。采用稀疏多標記遷移學習Lasso模型進行特征選擇的工作過程為：首先輸入所有學習領域訓練集數據矩陣Xd（本文只采用了兩個學習領域，也即是一個輔助領域（AD和NC）與一個目標領域（MCI-C和MCI-NC），故D=2），以及多領域訓練集對應的多標記組矩陣Yd（每個領域都有3組標記）；然后采用式（2）的稀疏多標記遷移學習Lasso模型進行優化，從而得到三維稀疏權值矩陣W^；最后挑選W^中的目標領域權值矩陣非零值下標對應的最優特征子集。

1.2多模態多標記分類回歸學習器

對于提取的MRI、PET特征集合，分別采用前面提出的多標記遷移學習特征學習算法，借助相關輔助領域數據，獲得目標領域用于分類與回歸的最優特征子集。接下來，采用多核學習技術來融合多模態特征數據，該方法在一些研究[2-3]中多次被使用且很有效。首先，各個模態特征數據被轉化核矩陣。然后，采用多核學習技術融合這些多模態核矩陣。那么，對于第m模態上任意樣本x（m）i和x（m）j，其多模態合成核函數k為：

k（xi，xj）=∑Mm=1cmk（m）（x（m）i，x（m）j）（3）

其中：k（m）為第m模態上任意樣本x（m）i和x（m）j之間定義的核函數；cm為第m模態上核函數的權值，需要在訓練集上采用交叉驗證的網格搜索方法來優化確定。通過式（3），融合后目標領域核矩陣為：K=∑Mm=1cmK（m），它被用于下一步的分類與回歸學習器中。

為了有效融合多標記組以用于同時分類與回歸學習任務，采用式（1）稀疏多標記Lasso的變形優化問題，那么多標記分類回歸學習器目標函數為：

minV12‖KV-Y‖2F+β∑L-1l=1‖vl-vl+1‖22（4）

其中：K∈RN×N是多模態特征融合的核矩陣；權值矩陣V=[v1，v2，…，vL]∈RN×L表示各個訓練樣本在多標記組上的權值，其任意一個列向量為vl；正則化項∑Ll=1‖vl-vl+1‖22的作用是使各個標記組之間權值列向量盡量相似； β>0用于控制（4）中各項的貢獻度。目標函數式（4）的最優化問題也可以通過文獻[17]提出的快速梯度法求解。采用多標記分類回歸學習器進行同時分類與回歸的工作過程為：首先將通過特征選擇后的多模態目標領域訓練集映射到核空間，得到多模態核矩陣K（m），然后采用式（3）方法得到核矩陣K；接下來將K和目標領域多標記組矩陣Y（仍是3組標記）輸入到式（4）的多標記分類回歸學習模型進行優化，從而得到權值矩陣V；最后將測試集數據矩陣乘以權值矩陣V，從而得到預測的標記組矩陣。

通過多標記遷移學習特征選擇方法可以獲得對疾病敏感的特征子集，緊接著多模態多標記分類回歸學習方法緊密結合了多模態和多標記先驗信息，從而實現了充分利用了多標記先驗信息。與傳統機器學習方法單純使用多模態數據、多領域數據、或者多標記信息不同，本文提出的多模態多標記遷移學習模型能同時結合多模態、多領域和多標記信息，多層次利用它們來改進學習器的性能。

2實驗數據與結果分析

2.1實驗數據

本文實驗數據均來自于國際老年癡呆癥數據庫（http：//www.loni.ucla.edu/ADNI）。本文選擇了同時具有MRI、PET和CSF模態的被試者樣本數據進行實驗，并只選擇這些被試者的基準時間點采集的數據。在國際老年癡呆癥數據庫中，同時具有以上3個模態數據的被試者為202個，更多詳情請參考文獻[3]。表1列出這些被試者的人口統計資料信息。

以上所有被試者樣本的MRI和PET圖像，首先需要通過預處理并提取特征，然后才能用于分類或回歸。本文采用文獻[3]相同的圖像預處理與特征提取方法。通過預處理，最終每個被試者提取特征為：來自于MRI圖像的93維特征，來自于PET圖像的93維特征，以及來自于CSF生物標記的3維特征。

2.2實驗設置

為了驗證本文提出的多模態多標記遷移學習模型（M2LTL）性能，本文采用10折交叉驗證策略來評價算法的分類性能。具體來說，對于MCI分類實驗，將99個MCI病人樣本平均劃分成10份，逐一地選擇其中1份作為測試集，剩余9份作為訓練集。

計算這10次實驗的平均精度（ACCuracy）、敏感度（SENsitivity）、特異度（SPEcificity）、受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic， ROC）曲線下面積（Area Under Curve， AUC）值，以作為1次劃分的實驗結果。然后隨機地交換99個MCI病人樣本的順序，再進行1次10折交叉驗證的劃分，并計算平均精度、敏感度、特異度、AUC值。重復10次劃分，并計算這10次劃分的平均精度ACC、敏感度SEN、特異度SPE和AUC值。對于回歸實驗，直接對202個多模態特征樣本進行10折交叉驗證策略來評價算法的回歸性能。同樣地重復10次劃分，然后計算平均相關系數（CORRelation coefficient， CORR）值和均方誤差的平方根（Root Mean Square Error， RMSE）值。此外，本文只采用了兩個學習領域，分別是：輔助領域AD和NC、目標領域MCI-C和MCI-NC。

另外，傳統的支持向量機（Support Vector Machine， SVM）以及其他需要采用支持向量機分類的比較方法，均采用LIBSVM（a Library for Support Vector Machine， LIBSVM）工具箱[18]仿真實現。其中所有使用SVM分類的方法都采用線性核，其他參數均采用系統缺省值。為了驗證M2LTL方法的回歸性能，引入相關向量機回歸方法（Relevance Vector Regression machine， RVR），仿真實驗采用稀疏貝葉斯工具包（http：//www.miketipping.com/index.htm）。在實驗中，均采用高斯核函數。其中高斯核函數帶寬σ采用網格搜索優化，其搜索范圍為：{2，4，8，16，32，64，128，256，512}，其他參數均采用默認值。此外，稀疏學習工具包[19]被用于Lasso、ML-Lasso和M2LTL優化問題的仿真實現，其中正則化參數λ1、λ2、λ3和β需要在訓練集上通過內嵌的10折交叉驗證策略優化來獲得。所有要優化的正則化參數，它們的搜索空間為：{0.00001，0.0001，0.0005，0.001，0.004，0.007，0.01，0.02，0.03，0.05，0.06，0.08，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8}，通過網格搜索方法進行優化。值得注意的是，本文所有方法的參數優化都是在訓練集上通過內嵌的10折交叉驗證優化得到的。在使用多模態特征數據時，采用文獻[20]基于網格搜索方法優化多核學習參數。此外，本文所有實驗數據采用文獻[20]的相同特征歸一化方法。

2.3實驗結果與分析

為了驗證本文提出多模態多標記遷移學習模型用于識別MCI轉化為AD病人的性能，分別在多模態（MRI+CSF+PET）和單模態（MRI、CSF、PET）數據上進行測試，并與其他四種方法（Baseline、Lasso、ML-Lasso、MTFS（Multi-Task Feature Selection）[3]）進行比較，表2是這些方法在多模態和單模態數據上的分類性能。Baseline表示傳統的支持向量機（SVM）分類方法，且只在目標領域里（也即是只有MCI樣本），并且沒有使用任何特征選擇方法，所以把它當作基準方法（Baseline）。Lasso則表示只在目標領域里，先采用基本Lasso模型選擇有效特征子集，再使用SVM分類；ML-Lasso則表示也只在目標領域里，再加上多標記組，先采用ML-Lasso模型（式（1））選擇有效特征子集，再使用SVM分類。MTFS表示采用文獻[3]方法僅在目標領域里進行特征選擇，然后使用SVM方法分類。其中，表1中的所有實驗結果都是通過10次10折交叉驗證的劃分的平均值。此外，為了進一步比較各個分類方法的性能，圖1繪制了表2中所有多模態方法對應的ROC曲線。

表2中給出了四種分類指標（分類精度ACC、敏感度SEN、特異度SPE、ROC曲線面積AUC值）數據來驗證MDML方法的有效性。表2的實驗結果表明，無論是使用多模態還是單模態數據，所有采用了特征選擇的方法都能提高分類器的性能，這也說明了采用特征選擇改進診斷性能的可行性。從表2的分類結果和圖1的ROC曲線來看，采用了M2LTL特征選擇方法能獲得比MTFS、ML-Lasso和Lasso模型更好的分類性能。此外，這些實驗結果還表明，使用多模態數據能明顯改善只使用單模態數據的分類性能。總之，以上實驗結果說明了，M2LTL方法能同時并且有效地使用多標記組與相關輔助領域知識，并顯著地改善診斷MCI轉化為AD病人的性能。

為了進一步評價M2LTL特征選擇方法對于診斷早期老年癡呆的性能，本文使用M2LTL方法選出的特征子集去估計MMSE和ADAS-Cog評分值，以此來預測AD或MCI病人的疾病階段。M2LTL和其他三種特征選擇方法（Lasso、MTFS、mLasso），以及無特征選擇的基準方法（Baseline），分別估計MMSE和ADAS-Cog評分值的回歸性能結果如表3所示。其中：Baseline方法是基于相關向量機的回歸算法（Relevance Vector Regression machine， RVR），沒有使用任何特征選擇方法；Lasso表示先采用基本Lasso模型選擇有效特征子集，再使用RVR方法回歸；mLasso表示先采用變形的ML-Lasso模型（也就是式（1）沒有λ1‖W‖1，1懲罰項，這樣選出的特征在所有標記組上均有效）選擇有效特征子集，再使用RVR方法回歸；MTFS表示采用文獻[3]方法在目標領域里進行特征選擇，再使用RVR方法回歸。值得注意的是，由于回歸實驗在202個被試者樣本上進行，故沒有輔助領域數據，那么M2LTL模型就等效于式（1）的ML-Lasso模型。

表3的實驗結果表明，相比Baseline方法，無論從相關系數還是估計誤差來看，特征選擇方法能明顯改進學習器的回歸性能。其次，相比采用單標記組的Lasso方法，多標記特征選擇（M2LTL和mLasso）與多任務特征選擇方法（MTFS）能完成更好的回歸性能；而采用了組稀疏懲罰的M2LTL方法，能進一步改進mLasso模型的回歸性能，并且優于多任務方法（MTFS）。最后，所有多模態方法也都明顯優于單模態方法。所有這些實驗結果都表明，采用多標記組與多模態的先驗信息能提高回歸模型預測AD或MCI病人疾病階段的有效性。

3結語

為充分利用多標記相關學習領域的先驗知識，本文提出多模態多標記（M2LTL）遷移學習模型。針對多模態腦圖像與生物標記數據，本文提出的學習模型能綜合利用基于多標記的相關輔助領域知識。首先根據傳統稀疏Lasso特征學習框架，構建稀疏多標記Lasso特征選擇模型；接下來，再根據遷移學習與多任務學習思想，構建多標記遷移學習特征學習模型；最后，構建多模態多標記分類回歸學習器。在國際老年癡呆癥數據庫上進行實驗測試，驗證了M2LTL模型的有效性。實驗結果表明，采用M2LTL方法能有效利用相關輔助學習領域訓練數據，從而提高了學習模型的分類性能和回歸估計性能。

盡管本文取得了較好的結果，但仍有改進的空間：首先，本文只采用了單一輔助領域數據，而在臨床上，還有其他相關數據可利用，比如大量的無標簽圖像數據；

可以考慮擴展當前的模型，使之能處理無標簽數據；完整的多模態數據往往不易獲取，易導致訓練樣本不足，但其中某個模態數據卻比較充足，所以也可以考慮擴展當前模型，使之能處理不完全多模態數據。

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