2型糖尿病患者血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

鹿凱利+徐玉振+趙玉武

摘 要 血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment， VCI）是由腦血管病及血管性危險(xiǎn)因素引起的一組以認(rèn)知功能受損為特點(diǎn)的臨床綜合征。2型糖尿病是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，而認(rèn)知功能受損又會影響到2型糖尿病患者對血糖水平的自我管理能力，導(dǎo)致其腦血管并發(fā)癥及低血糖事件發(fā)生率增加，從而進(jìn)一步加重認(rèn)知功能障礙。本文概要介紹2型糖尿病相關(guān)VCI的發(fā)生機(jī)制，以期為2型糖尿病患者VCI的預(yù)防與治療提供新思路。

關(guān)鍵詞 血管性認(rèn)知功能障礙 2型糖尿病 發(fā)病機(jī)制

中圖分類號：R749.25 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）15-0016-03

Research progress in the pathogenesis of vascular cognitive impairment in patients with type 2 diabetes

LU Kaili*， XU Yuzhen， ZHAO Yuwu**

（Department of Neurology， Shanghai 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Vascular cognitive impairment （VCI） is defined as a group of clinical syndromes characterized by cognitive impairment caused by various cerebral vascular diseases and vascular risk factors. Type 2 diabetes is an independent risk factor for vascular cognitive impairment， and cognitive dysfunction can impair the ability for patients to self-manage blood glucose levels， which can result in the increase of the risk of cerebrovascular diseases and hypoglycemia events and further accelerate the cognitive impairment. In this review， we summarize the pathogenesis of vascular cognitive impairment associated with type 2 diabetes so as to provide new ideas for the prevention and treatment of VCI.

KEY WORDS vascular cognitive impairment； type 2 diabetes； pathogenesis

血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment， VCI）是指由腦血管病危險(xiǎn)因素、顯性腦血管病（如腦梗死和腦出血等）或非顯性腦血管病（如腦白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等）引起的一組臨床綜合征，包括非癡呆性VCI（VCI not dementia， VCIND）、血管性癡呆和混合性癡呆3種類型。VCI的臨床表現(xiàn)具有多樣性，可表現(xiàn)為一個或多個高級認(rèn)知功能的受損或缺失，包括執(zhí)行力、語言、視空間和記憶能力等。

1 2型糖尿病與VCI

2型糖尿病是以高血糖和胰島素抵抗為特征的一種代謝性疾病，其顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力下降（胰島素抵抗）伴隨胰腺β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少或相對減少。既往研究已一致表明，2型糖尿病老年患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)提高[1-2]。除會提高阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)外，2型糖尿病還與VCI的發(fā)生相關(guān)。“鹿特丹研究”是最早提示2型糖尿病與癡呆發(fā)生相關(guān)的大型流行病學(xué)研究[3]。此外，對前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的VCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高了2.5倍左右[2]。2型糖尿病老年患者的認(rèn)知功能障礙可出現(xiàn)在許多認(rèn)知領(lǐng)域，其中最常見的是精神運(yùn)動速度減慢。隨著我國城市化和人口老齡化進(jìn)程的加快、生活方式的改變，2型糖尿病老年患者數(shù)不斷增加，伴有認(rèn)知功能障礙的糖尿病患者數(shù)也逐漸增加。

2型糖尿病伴隨的微血管和大血管病變已引起研究者和臨床工作者的廣泛關(guān)注，對這些病變的預(yù)防和藥物治療能使患者受益。不過，目前2型糖尿病相關(guān)管理和臨床指南尚未關(guān)注到患者的認(rèn)知功能障礙，而2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙和癡呆后會給患者及其家庭、社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。此外，2型糖尿病患者的自我管理能力是控制其高血糖和預(yù)防并發(fā)癥的關(guān)鍵，而認(rèn)知功能障礙會降低患者的自我管理能力，使腦血管并發(fā)癥及低血糖事件發(fā)生率增加，從而進(jìn)一步加重認(rèn)知功能障礙。因此，將來的2型糖尿病管理還需關(guān)注患者、尤其是老年患者的認(rèn)知功能。

2 2型糖尿病患者VCI的發(fā)生機(jī)制

2.1 高血糖

一項(xiàng)隨訪6年的前瞻性研究顯示，不管是否伴有糖尿病，血糖水平升高均可提高個體發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[4]。慢性高血糖可使微血管基底膜變厚、局部腦血流降低而損害腦實(shí)質(zhì)。既往研究證實(shí)，糖尿病患者體內(nèi)的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products， AGEs）水平顯著升高[5]。除有直接的神經(jīng)損害作用外，AGEs還可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞[5]。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能至關(guān)重要，但其過度激活也會損害神經(jīng)元。高血糖誘發(fā)的氧化應(yīng)激亦可通過損害線粒體功能而損害神經(jīng)元，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

2.2 胰島素抵抗

正常情況下，當(dāng)血糖水平升高時，胰腺β細(xì)胞會分泌胰島素來調(diào)控血糖水平。腦內(nèi)的胰島素還具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)內(nèi)分泌等功能。胰島素也有調(diào)節(jié)細(xì)胞膜N-甲基-D-天冬氨酸受體表達(dá)、誘導(dǎo)長時程增強(qiáng)的作用。負(fù)責(zé)乙酰膽堿合成的膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶主要由胰島素受體陽性的皮層神經(jīng)元表達(dá)，且其表達(dá)受到胰島素的調(diào)控。而乙酰膽堿是與認(rèn)知功能相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，因此2型糖尿病可能通過此機(jī)制損害患者的認(rèn)知功能。隨訪期達(dá)30余年的大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)提高[6]，可能機(jī)制包括胰島素抵抗和高胰島素水平。過氧化酶體增殖物激活受體-γ激動劑可以提高胰島素的敏感性、降低氧化應(yīng)激水平，且其治療的低血糖事件發(fā)生率低，但改善2型糖尿病患者認(rèn)知功能的效果尚需得到臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

2.3 低血糖

低血糖會減少對腦內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)供給，降低神經(jīng)元重塑能力。盡管大多數(shù)低血糖的癥狀輕微，2型糖尿病患者能自我管理，但嚴(yán)重的低血糖可引起昏迷、腦損傷和血腦屏障破壞。一項(xiàng)對16 667例55歲以上2型糖尿病患者隨訪22年的研究發(fā)現(xiàn)，1 465例患者至少發(fā)生過1次低血糖事件[7]。校正相關(guān)危險(xiǎn)因素后，研究顯示，與無低血糖事件的患者相比，發(fā)生過需要急診或住院治療的嚴(yán)重低血糖患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，尤其是多次發(fā)生過低血糖事件的患者[7]，可能的機(jī)制包括：①嚴(yán)重低血糖導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，加速了認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展；②低血糖可促進(jìn)血小板聚集、誘發(fā)纖維蛋白原形成，從而損傷了腦內(nèi)血管。此外，低血糖昏迷可損傷齒狀回和海馬CA1區(qū)的神經(jīng)元受體，進(jìn)而影響患者的學(xué)習(xí)和記憶能力。反復(fù)低血糖有可能通過損傷海馬區(qū)而影響患者的認(rèn)知能，尤其易損傷老年患者的大腦[8]。因此，對2型糖尿病患者應(yīng)制定個體化的血糖控制方案，尤其是對低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的老年患者。

2.4 血腦屏障和神經(jīng)血管單元的破壞

2型糖尿病及其伴存的其他危險(xiǎn)因素（如高血壓、高血脂等）也可通過損害血腦屏障、改變微血管結(jié)構(gòu)（如血管基底膜增厚、小動脈和深穿動脈改變等）而影響患者的認(rèn)知功能[9]。出現(xiàn)血腦屏障破壞和微血管轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙后，潛在的毒性代謝物就易進(jìn)入大腦而誘發(fā)腦損傷。基質(zhì)金屬蛋白酶在VCI患者腦脊液中的水平提高，其對血腦屏障破壞起著重要作用。此外，隨著年齡和病程增加，2型糖尿病患者的大腦血流自動調(diào)節(jié)功能下降，且腦血管結(jié)構(gòu)及其功能改變，這些都會損害神經(jīng)血管單元。當(dāng)血流和氧的供給難以滿足神經(jīng)活動的需要時，便會發(fā)生神經(jīng)元功能受損和認(rèn)知功能障礙。

2.5 影像學(xué)上的改變

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，2型糖尿病與VCI發(fā)生間的關(guān)系得到進(jìn)一步的揭示。對頭顱磁共振成像術(shù)檢查結(jié)果的研究提示，2型糖尿病是癥狀性和腔隙性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，卒中后3個月內(nèi)，近50%的患者會因腦損傷位置及其面積的不同而出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能損害[11]。深穿支動脈堵塞引起腔隙性腦梗死后通常不出現(xiàn)明顯的卒中癥狀，但會逐漸損害患者的認(rèn)知功能。此外，有研究顯示，與健康者相比，2型糖尿病患者的海馬體積顯著減小，此會損害患者的記憶力，而糖化血紅蛋白水平與海馬體積間存在著顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系[12]。對前瞻性影像學(xué)研究的薈萃分析還發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變是卒中和認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[13]。總之，2型糖尿病相關(guān)的微血管和大血管病變?nèi)缒X梗死、腦白質(zhì)病變和腦萎縮等影像學(xué)特征可能提示了患者的VCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 血脂水平異常

一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，校正混雜因素后，40 ～ 45歲且總膽固醇水平升高者的VCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[14]。基礎(chǔ)研究已經(jīng)提示，除可降低血低密度脂蛋白膽固醇水平外，他汀類藥物還能通過提高一氧化氮合酶水平而改善腦血管收縮功能、降低α-腫瘤壞死因子水平而發(fā)揮抗炎作用。不過，關(guān)于降血脂治療是否可以預(yù)防及改善VCI，已有的研究結(jié)論不一。一項(xiàng)對8 000余名65歲以上中國老年人進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠降低2型糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率[15]。但一項(xiàng)前瞻性研究卻未顯示他汀類藥物與VCI或阿爾茨海默病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系[16]。在各型認(rèn)知功能障礙中，VCI最可能自他汀類藥物治療獲益。盡管缺乏來自臨床試驗(yàn)的可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但目前許多醫(yī)生依然支持使用他汀類藥物作為VCI的一級和二級預(yù)防藥物。

2.7 下丘腦—垂體—腎上腺軸功能受損

臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，2型糖尿病患者的血皮質(zhì)醇水平顯著升高[17]，且其與空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白和血壓水平呈顯著正相關(guān)性，可以提示患者體內(nèi)代謝紊亂的程度。此外，2型糖尿病患者的下丘腦—垂體—腎上腺軸功能受損，地塞米松抑制后的血皮質(zhì)醇水平顯著高于非糖尿病患者，而地塞米松抑制后的血皮質(zhì)醇水平與認(rèn)知功能下降程度間呈線性負(fù)相關(guān)關(guān)系[18]。因此，下丘腦—垂體—腎上腺軸功能受損可能在2型糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙的發(fā)生中起著一定的作用，但詳細(xì)的機(jī)制還待進(jìn)一步研究的揭示。

3 VCI的治療研究展望

2型糖尿病相關(guān)的VCI會給患者及其家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，而目前對VCI尚無特異性的有效治療手段。膽堿酯酶抑制劑對輕中度VCI患者的認(rèn)知功能有部分改善作用，而其他藥物如尼莫地平、銀杏葉制劑等對VCI患者認(rèn)知功能的作用還待進(jìn)一步研究的證實(shí)。鑒于2型糖尿病與VCI的發(fā)生密切相關(guān)，口服降血糖藥物、強(qiáng)化胰島素降血糖治療、改善胰島素抵抗、避免發(fā)生低血糖事件、抗炎和神經(jīng)保護(hù)治療等可能為今后VCI的防治提供新的思路。

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