水楊酸鈉制備工藝改進的研究

朱　勇

(四川大學生物治療國家重點實驗室，四川　成都　610000)

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水楊酸鈉制備工藝改進的研究

朱勇

(四川大學生物治療國家重點實驗室，四川成都610000)

為了保證產品質量，控制成本，對水楊酸鈉的制備工藝進行研究。通過改變兩種原料藥水楊酸、碳酸氫鈉的級別及投料比，根據檢驗結果判斷是否符合規定。經過改進，按照藥用級水楊酸:水:藥用級碳酸氫鈉:保險粉:EDTA=100:100:60.75:0.05:0.05進行實驗，水楊酸鈉工藝改進后產品質量明顯提高，結果符合《中華人民共和國衛生部頒藥品標準》規定。該工藝成本低，產品質量可靠。

水楊酸鈉；制備工藝；改進

水楊酸鈉(Sodium Salicylate)，其化學名為鄰羥基苯甲酸鈉，別名楊曹、柳酸鈉、撒曹。1875年發現水楊酸鈉具有解熱鎮痛和抗風濕作用并應用于臨床[1-3]，它的解熱鎮痛作用比乙酰水楊酸及其它解熱鎮痛藥弱，故僅用于治療急性風濕病，使風濕熱消退，關節疼痛及腫脹減輕[4]；高劑量的水楊酸鈉可以在動物上可靠地誘導出耳鳴樣行為，因此經常被用于研究耳鳴產生的神經機制[5]；此外，在體外培養的條件下，水楊酸鈉在一定濃度范圍內可以拮抗順鉑導致的SGNs毒性[6]，水楊酸鈉還可能通過降低肝臟氧化應激途徑或在脂肪組織內抑制NF-κB活化而發揮改善肝臟胰島素抵抗的作用[7-8]；在工業方面，水楊酸鈉還可用做有機合成原料、防腐劑等。

由此可見，水楊酸鈉具有廣泛的開發前景。迄今為止，合成水楊酸鈉的主要原料是水楊酸和碳酸氫鈉，為了防止合成過程中發生氧化反應，故加入有強還原作用[9]的保險粉，同時此反應中還可能存在重金屬，需要加入有絡合作用的EDTA[10]。在制藥企業中為了控制生產成本，用了工業水楊酸與工業碳酸氫鈉為主要原料進行小試，以水楊酸：碳酸氫鈉：水：保險粉：EDTA為1:0.6:1:0.0005:0.0005為主要比例，在原料不變的情況下對比例進行上下調整，但結果仍存在諸多質量問題。因此，本實驗通過改變原料的等級與用料比，在保證質量，優化成本的基礎上，探索水楊酸鈉的制備工藝。

1　實　驗

1.1儀器

1000 W電子萬用鍋爐，天津市泰斯特儀器有限公司；111339型JJ-1精密增利電動攪拌器，常州市澳華儀器有限公司； DZF-6020型真空干燥箱，上海新苗醫療器械制造有限公司；GM-0.33隔膜真空泵；抽濾瓶；布氏漏斗三口燒瓶(500 mL)；溫度計(150 ℃)；水浴(60～90 ℃)；藥匙。

1.2試劑

藥用級水楊酸；藥用級NaHCO3；保險粉；EDTA；純化水；NaOH(0.1 N)；FeCl3；HCl；醋酸銨；酚酞；酚磺酞等。

1.3方法與步驟

1.3.1制備過程

將水楊酸與碳酸氫鈉交替加入60℃純化水中(先加水楊酸，再加碳酸氫鈉)，保持反應環境呈酸性，分加料中間及結束兩次加入EDTA和保險粉(有H2S和SO2)，升溫至85 ℃，維持30 min，測試反應終點(取1 mL反應液置錐形瓶中，加20 mL純化水，加2滴酚酞指示劑，用0.1 mol/L氫氧化鈉滴定液滴定，消耗小于0.10 mL的NaOH證明反應到達終點)，將反應液減壓抽濾，濃縮(至有固體物出現)，將濃縮物真空干燥(-0.09 Pa, 80～85 ℃)，干燥后粉碎，得水楊酸鈉。

1.3.2檢驗

按照《中華人民共和國衛生部頒藥品標準》(化學藥品及制劑第一冊)的檢驗內容及操作[11]。分別進行水溶液鈉鹽與水楊酸鹽的鑒別反應，酸度、氯化物、硫酸鹽、干燥失重、重金屬的檢查。

1.3.3含量測定

取本品0.1508 g，冰醋酸20 mL溶解后，加結晶紫指示液1滴，高氯酸液(0.1 mol/L)滴定，至溶液顯藍綠色，實驗設空白對照。每1 mL的高氯酸液(0.1 mol/L)相當于16.01 mg的水楊酸鈉[7]，本實驗重復6次。

2　結果與討論

改變原料藥級別，使硫酸鹽、重金屬、干燥失重以及含量測定結果改變，以藥用級水楊酸用量為定量，改變藥用級碳酸氫鈉的用量，使水楊酸鈉的酸度逐漸逐漸改變(見表1)。

表1　工藝改進后實驗結果Table 1　The results of experimental after process improvement

注：酸度檢測時根據加入指示劑的變色情況來判斷酸度是否合格，根據原實驗數據水楊酸：碳酸氫鈉為100:60，酸度偏高，顯然碳酸氫鈉的量少，所以增加碳酸氫鈉的量。

從表1可以看出，改變原料藥級別后，重金屬、硫酸鹽、干燥失重均合格。在藥用級水楊酸定量的情況下逐漸增加藥用級碳酸氫鈉的用量。實驗號01～08檢測酸度所用NaOH的量逐漸減少，但實驗號09～10繼續增加藥用級碳酸氫鈉的量，檢測酸度時加入指示劑后直接顯紅色，試液偏堿，說明藥用級碳酸氫鈉過量，實驗號11是取08～09號實驗藥用級碳酸氫鈉用量的中間值，當比例為100:100:60.75:0.05:0.05時，檢測酸度用NaOH量為0.08 mL，符合規定。

重復性實驗：取11號實驗所得產品，按1.3.3含量測定的方法配制6份待測液，進行含量測定，結果見表2。

表2　含量測定重復性實驗Table 2　The repetitive experiments of content determination

本實驗中指同時測定的6次含量的精密度，數據之間差值較小，數據測定時各自差異很小，即RSD值小于2%，由表2可以看到本次實驗的RSD值為0.1%，遠小于2%，說明；含量測定值的精密度高，重復性實驗合格。

通過上述實驗結果，已經確定了較好的實驗方案，但是希望能找出更低成本的方案，考慮在配比(表1序號11)不變的情況下，只改變一種原料的級別進行實驗，結果見表3。

表3　只改變一種原料藥級別的實驗結果Table 3　The experiment result of changing only one API levels

從表3可以看出，在表1數據的基礎上使用工業級水楊酸，其他原料不變，結果是酸度、硫酸鹽、干燥失重、含量都不合格，分析原因：主要是因為工業水楊酸純度太低，按照表1中100:100:60.75:0.05:0.05的配比投料,碳酸氫鈉過量，所以加入指示劑后直接變紅；同樣道理，工業碳酸氫鈉的純度相對藥用級的碳酸氫鈉也較低，所以導致酸度偏高，最主要的是在種情況下即使改變配比除了酸度可能合格，其他項檢查結果是無法改善的。綜上所述，表1中試驗序號11為最佳實驗方案。

3　結　論

本實驗通過對不同級別的原料之間、投料關系及結果進行對比后，最終選擇了藥用級水楊酸與藥用水楊酸鈉為主要原料來合成水楊酸鈉原料藥。原料中的雜質是使檢查結果不合格的原因之一，同時工業級原料純度不高，對實驗的投料比也有很大影響，不易確定。而且在實驗過程中盡量少使用鐵質器皿，操作步驟需要標準到位，在這些綜合條件下才能生產出合格的產品。最重要的是在降低成本的同時必須首先保證產品質量合格。

[1]孫常晟. 藥物化學.1版[M]. 北京:中國醫藥科技出版社, 1996:76.

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[4]王永利. 中國藥物大全西藥卷.3版[M]. 北京:人民衛生出版社, 2005:110.

[5]羅彬,蘇彥艷,王海濤,等. 水楊酸鈉誘導的耳鳴中GABA能神經元的功能損傷[J]. 生物物理學報, 2009(1): 44.

[6]Dong L, Wang S L, Cai C P, at al. Protective effect of sodium salicylate on cisplatin induced spiral ganglion neuron damage in vitro[J]. Journal of Diagnostics Concepts & Practice, 2010, 9(1): 48-52.

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[9]閆麗君, 姚繼明. 靛藍染料染色中還原劑的應用研究[J]. 染整技術, 2011, 33(4): 5-6.

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Study on Improvement of Preparation Process of Sodium Saligylate

ZHUYong

(The State Key Laboratory of Biotherapy, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610000, China)

The process of preparation of sodium salicylate, mass analysis of products were studied to identify the possible causes of the impact on product quality and process to make improvements to ensure product quality while controlling costs. To analyze the original trials, its main raw material was industrial-class, content was lower than the same level of medicinal materials. All the inspection items were not qualified which was not suitable for sure reactant ratio. Therefore, the experiment was first considered to change level of two API and identify the most suitable reactant ratio, then to change level of a kind of API alonly. According to the test results, deciding whether was compliance with. Thus the most suitable scheme of production enterprise was selected. By the improvement, according to the medicinal grade salicylic acid:water:medicinal grade sodium bicarbonate:insurance powder:EDTA=100:100:60.75:0.05:0.05 to conduct the experiment. The all results were in line with Ministry of Health of the People’s Republic of China promulgated the Drug Standards (The first book of chemicals and preparations). Process improvement of salicylic acidsodium showed product quality was improved significantly, conforming standard provisions. At the same time, the cost of production was controlled in an acceptable level.

sodium salicylate; preparation process; improvement

朱勇(1979-)，男，主要從事藥物研究開發及應用。

O62

A

1001-9677(2016)017-0118-03