阿立哌唑對女性首發精神分裂癥患者泌乳素的影響及與精神病理癥狀的相關性分析

溫娜，唐偉，章金良，潘建設，劉家洪

阿立哌唑對女性首發精神分裂癥患者泌乳素的影響及與精神病理癥狀的相關性分析

溫娜，唐偉，章金良，潘建設，劉家洪

目的觀察阿立哌唑對女性首發精神分裂癥患者泌乳素及月經的影響，進一步分析泌乳素水平與精神病理癥狀的關系。方法根據隨機數字法將200例首發精神分裂癥患者分為阿立哌唑組和利培酮組，各100例。阿立哌唑組給予阿立哌唑10～30 mg/d；對照組給予利培酮2～6 mg/d，療程12周。于基線期、治療4、8、12周檢測患者的泌乳素水平和月經異常情況。結果與利培酮組相比，阿立哌唑組治療后泌乳素水平顯著下降（＜0.05），對月經的影響較小。兩組治療總有效率差異無統計學意義（＞0.05）。阿立哌唑組基線和治療12周后，泌乳素水平與精神病理癥狀不相關。而利培酮組基線時，泌乳素與精神癥狀不相關，但治療12周后，泌乳素水平與癥狀，尤其是一般精神病理存在正相關（＜0.05）。結論阿立哌唑能有效降低女性首發精神分裂癥患者服用抗精神病藥所致的血清高泌乳素水平，對月經影響小，又不會影響患者的病情，值得臨床推廣。

精神分裂癥，首發；阿立哌唑；血清泌乳素；月經異常

精神分裂癥是一種嚴重的病程遷延的精神疾病，全球有1%的人口罹患此病。目前抗精神病藥仍是治療多種精神癥狀的有效方法。阿立哌唑和利培酮是治療精神分裂癥的首選藥物之一，它們對精神分裂癥的陽性、陰性癥狀均有療效。藥物引起的體質量增加及高催乳素血癥是臨床常見的不良反應，其發生原因可能與抗精神類藥物阻斷結節通路多巴胺受體有關［1］。高催乳素血癥因導致性功能障礙及潛在的嚴重健康后果（如致癌性和骨質疏松癥），因而使患者對藥物依從性產生不良影響，從而導致較差的臨床后果。筆者對阿立哌唑及利培酮治療首發精神分裂癥患者的血清泌乳素（PRL）水平影響做初步研究，為臨床用藥治療提供參考，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取溫州醫科大學附屬康寧醫院2014年6月至2015年6月住院首發精神分裂癥患者，均符合中國精神障礙分類與診斷標準第 3版（CCMD-3）精神分裂癥的診斷標準，年齡18～50歲，陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60分，既往無糖尿病及其他內分泌疾病史，無乙醇依賴和藥物依賴史，入組前1個月未使用抗精神病藥，排除妊娠期、哺乳期婦女，計劃妊娠者、嚴重軀體疾病者及有自傷、自殘、自殺傾向患者。共入選200例，按照隨機數字法分為兩組，100例，兩組一般資料差異無統計學意義（＞0.05）。入組前均獲得患者本人和家屬知情同意。

1.2治療方法阿立哌唑組給予阿立哌唑，起始劑量為 5 mg/d，3 d后加至10 mg/d，1周內加至15 mg/d，最大劑量可加至30 mg/d。利培酮組給予利培酮，起始劑量為lmg/d，3 d后加至2 mg/d，1周內加至3mg/d，最大劑量加至6 mg/d。兩種抗精神病藥物均連續治療12周。如出現失眠、激越、便秘或錐體外系等不良反應，可酌情使用苯二氮卓類藥、抗膽堿能藥、通便藥。

1.3療效評價以陽性癥狀和陰性癥狀量表（PANSS）評定患者的臨床療效［2］。在治療前及治療后第4、8、12周末進行評定。由3位臨床經驗豐富的主治醫生分別進行評定，評定者之間一致性為kap pa=0.87。治愈判定標準為減分率≥75%，顯著進步為50%～74%，好轉為25%～49%，減分率＜25%則視為無效。

1.4血漿PRL檢測及月經異常判斷分別于治療基線及治療4、8、12周后空腹抽取靜脈血3 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，離心分離血漿，并置于－20℃冰箱保存待檢。測定時一次性解凍，專人負責檢測。采用放射免疫法進行雙盲測定，批內變異系數為4.2%。月經異常判斷標準：月經來潮延遲（或提前）1周為月經延遲（或提前）；連續3個月未來月經為閉經。在本研究中，月經延遲或提前、閉經為月經異常的主要指標，不考慮月經量變化。

1.5統計方法采用SPSS 20.0統計軟件進行處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較通過 檢驗或方差分析；計數資料比較采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組療效比較治療12周后，阿立哌唑組痊愈44例，顯著進步17例，好轉11例，無效28例，總有效率為72.0%；利培酮組痊愈46例，顯著進步24例，好轉8例，無效22例，總有效率為78.0%。兩組患者總有效率差異無統計學意義（2=0.098，＞0.05）。

2.2兩組PRL水平比較與治療前比較，阿立哌唑組PRL水平治療4周時無改變（=1.57，=0.13），治療12周時下降（=5.01，＜0.05）；利培酮組血漿PRL濃度在治療后均升高（=4.23、5.92、5.42，均＜0.05）。與利培酮組比較，阿立哌唑組在基線時血漿PRL水平差異無統計學意義，但治療后4、8、12周時阿立哌唑組低（＜0.05），見表1。

2.3兩組月經情況比較治療12周后，利培酮組患者出現月經量減少、月經延遲、乳房脹痛、溢乳等癥狀，與阿立哌唑組差異均有統計學意義（均＜0.05），見表2。

2.4兩組治療后PANSS癥狀量表分與PRL水平的相關分析阿立哌唑組PRL水平與精神病理癥狀之間不存在相關。而利培酮組，PRL水平與PANSS總分明顯正相關（=0.26，=0.03），見封二彩圖2。進一步分析，主要是PANSS的G分量表與 PRL的相關中起主要作用（=0.38，=0.01）；P和N分量表與PRL水平之間沒有相關性（均＞0.05）。

3　討論

高泌乳素血癥綜合征的癥狀嚴重影響患者的身心健康，患者易出現自行減少抗精神病藥物的維持藥量或直接停用。本研究顯示，利培酮組出現明顯的PRL異常及月經異常，PRL的水平與精神病理癥狀尤其是一般精神病癥狀相關，而阿立哌唑對女性首發精神分裂癥患者的PRL和月經無明顯影響。這與國內外的一些研究結果［3-4］一致。

PRL的主要作用是引起并維持泌乳，PRL的分泌也受下丘腦弓狀核結節漏斗部多巴胺（TIDA）神經元的張力性抑制調節。下丘腦可釋放泌乳素抑制因子（PIF）與刺激因子（PRF），抑制因子以多巴胺為主［4-5］。多巴胺（DA）能促進PIF分泌，進而減少PRL的分泌；5-羥色胺（5-HT）則促進PRF分泌，進而增加PRL的分泌，這種雙重調節維持著PRL于正常水平。利培酮通過阻滯中腦邊緣、中腦皮質的DA通路發揮作用，同時抑制垂體內DA受體而使PRL分泌增加。此外，利培酮還是是5-HT受體的強阻滯劑而影響PRL水平。除了DA和5-HT外，GABA以及鴉片樣物質系統均可以顯著地影響催乳素的分泌調節。

阿立哌唑是高親和性的 D2、5-HTIA受體部分激動劑，5-HT2A受體的拮抗劑，在DA高活性條件下，阻D2受體；在DA低活性條件下，表現出D2受體激動特性，是多巴胺遞質的穩定劑［6］。另外，阿立哌唑也可原發性抑制垂體前葉PRL分泌。動物實驗發現，阿立哌唑能夠抑制垂體前葉自發性分泌的PRL水平［7］。臨床實驗發現，阿立哌唑對PRL水平沒有顯著性影響。一項為期4～6周的雙盲對照研究發現，阿立哌唑與安慰劑在常規血檢、尿檢結果變化的患者比例方面沒有顯著差異，停藥的發生率也沒有差異［8］。另一項26周的安慰劑對照試驗的組間比較也表明和安慰劑之間在催乳素、空腹血糖及血脂都沒有顯著差異［9］。本研究中，服用阿立哌唑的患者并未出現PRL水平的異常，與其他實驗室的研究結果共同表明，阿立哌唑可能具有不同的抗精神病藥物作用機制。本研究還發現，PRL水平與精神分裂癥患者的精神病理癥狀相關，這種相關的具體機制還不清楚，可能是腦內PRL水平升高影響了參與精神癥狀的神經遞質的水平，從而導致癥狀的惡化。

表1　兩組治療前后對PRL水平比較g/L

表2　治療12周后兩組患者月經及溢乳等情況　　例（%）

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.04.024

R749.3

A

1671-0800（2016）04-0463-03

2015-12-06

（本文編輯：孫海兒）

溫州市衛生局項目（2014B33）

325000浙江省溫州，溫州醫科大學附屬康寧醫院

唐偉，Email：kntw@163. com