達比加群酯預防心房顫動患者發生腦梗死的臨床療效及安全性分析

簡立國　丁同斌　劉士超

鄭州大學第二附屬醫院心內科　鄭州　450014

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達比加群酯預防心房顫動患者發生腦梗死的臨床療效及安全性分析

簡立國丁同斌劉士超△

鄭州大學第二附屬醫院心內科鄭州450014

目的探討達比加群酯在預防非瓣膜性心房顫動(房顫)患者發生腦梗死的臨床療效及安全性。方法選取2014-01—2016-01在我院住院治療的心房纖顫患者120例為研究對象，將所有患者隨機分為對照組與試驗組，每組60例，對照組口服華法林治療，試驗組口服達比加群酯治療，對比2組3個月內的腦栓塞或血栓形成事件發生率、出血事件的發生率。結果3個月內2組均未出現大出血、出血性腦卒中及死亡事件。達比加群酯與華法林對預防非瓣膜房顫患者腦卒中、栓塞或血栓形成事件的發生率相似，而出血發生率小于華法林(P>0.05)。結論達比加群酯在預防腦卒中事件上與華法林相似，并不增加出血風險；且具有安全性好、使用簡單、不需要頻繁監測INR值等優點。

達比加群酯；心房顫動；腦卒中

房顫是目前臨床上較為常見的快速性心律失常之一，是并發腦梗死的一個獨立危險因素[1]。目前，國際上在房顫的治療策略包括轉復竇性心律同時維持竇律、控制心室率、抗凝防止血栓形成、預防腦梗死、預防房顫再次發作。我們最關注的抗凝治療，目前常用的抗凝抗栓藥物是華法林、阿司匹林、氯吡格雷，新型口服抗凝藥，如利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯，也逐漸在臨床中使用。華法林作為當前臨床上預防房顫腦卒中發生的最為普遍的藥物，但由于其治療劑量窗窄、個體差異性較大、易受到其他藥物和食物的干擾、需不斷地監測國際標準化比值(INR)等缺點，從而造成了患者的依從性差、用藥率不高等突出問題。 達比加群酯是一種新型的口服抗凝藥，可直接阻斷凝血酶Ⅱa因子[2]，以達到抑制血栓形成，預防腦卒中的目的；當前，在歐美等發達國家，達比加群酯已開始逐漸替代華法林而被作為非瓣膜房顫患者的抗凝治療策略，以預防腦梗死及其他栓塞事件，臨床效果滿意。近期達比加群酯也開始在我國上市并用于臨床，然而達比加群酯對我國非瓣膜房顫患者的臨床療效及安全性并未得到充分的評估與驗證。 因此，本文評估達比加群酯在預防非瓣膜房顫患者發生腦卒中相比華法林的作用及安全性，為廣大臨床醫生臨床用藥提供幫助。

1　資料和方法

1．1一般資料選取2014-01—2016-01在我院收治的120例非瓣膜性房顫為研究對象，依據隨機編碼表依次進行編碼，奇數為對照組，偶數為試驗組，每組60例。2組基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)常規十二導聯心電圖或者24 h動態心電圖確診為房顫；(2)CHA2DS2-VASc積分不低于2分；(3) 凝血指標在正常參考值范圍內；(4)6個月內均未發生腦卒中、出血性疾病。排除標準：(1) 合并患有以下疾病：風濕性心瓣膜病、先天性心臟病、人工心臟瓣膜、心臟手術、急性心肌梗死、心包炎、心肌炎、甲狀腺功能亢進等。 (2)存在應用抗凝藥的禁忌證：外傷、重度肝腎功能損害、近期外科手術、中重度高血壓且血壓>160/100 mmHg 、凝血功能異常及其他出血性疾病等。

1．2方法試驗組給予達比加群酯抗凝110 mg，2次/d；對照組給予華法林抗凝治療，起始劑量為 3.0 mg，1次/d，根據INR值水平以0.5 mg為初始劑量來逐漸調整華法林的臨床應用，同時在起始3 d重疊應用依諾肝素鈉6 000 IU，2次/d，直至INR值達到目標值范圍內(2.0～3.0)，開始服用華法林的第4天、第6天、第8天監測INR，INR穩定在目標值范圍內，改為1周1次，在INR值(2.0～3.0)內且連續平穩至少3次，以后可間隔4周抽血查次。

1．3觀察指標(1)3個月內的出血情況：出血評定標準：①輕微出血：患者出現牙齦出血、皮膚出血或者瘀斑或在隨訪時發現痰中帶血、血尿等。 ②少量出血：患者現肉眼血尿、咯血或者嘔血、血便、黑便等。 ③大量出血：一次出血量 >300 mL 或出血性腦卒中。 (2)血栓形成評定標準為出現血栓性疾病：①栓塞或血栓形成；②缺血性腦卒中。

2　結果

3個月內2組均未出現大出血、出血性腦卒中及死亡等病例。 2組患者腦卒中、栓塞或血栓形成事件的發生率相似，P>0.05。見表2。

表1　2組基線資料比較　[n(%)]

表2　2組腦卒中、栓塞或血栓形成事件、出血事件的發生率比較　[n(%)]

3　討論

近年來，非瓣膜性房顫的抗凝治療引起了醫學界的高度重視[3]。華法林雖然已取得明確證據，但由于其藥代動力學特點和臨床應用藥的復雜性，即使在美國和歐洲，其使用率也只有60%左右。在我國華法林的臨床應用率較歐美更低，近期的一項注冊研究顯示，中國高危非瓣膜房顫的抗凝治療率不高。在這種情況下努力提高使用華法林的抗凝意識并增強管理外，新型抗凝藥物是一個很有希望的途徑[4]。達比加群酯膠囊是一種新型口服抗凝藥，抗凝效果不輸于華法林，且出血風險低于華法林，使用簡單，不需要頻繁監測INR值，其安全性及有效性在本研究中得到了驗證。

華法林的使用不足與其本身的特點有關。華法林半衰期較長，起效很慢，與蛋白的結合率較高，不同人種和個體間代謝有很大區別。受藥物和食物影響大，有效和安全劑量窗較窄，需頻繁監測INR和調整藥物劑量，從而嚴重降低華法林臨床使用率。而達比加群酯作為新型口服抗凝藥物就避免了上述缺點。

達比加群酯是前體藥物，在體內幾乎需要全部代謝為具有活性的藥物達比加群。其半衰期為12～14 h，80%經腎臟排泄。由于全部轉化，所以生物利用度只有6.5%。該藥起效迅速，服藥的劑量和抗凝作用可預測，因此不需要監測。至今只發現很少藥物相互作用。在高危房顫血栓栓塞預防中進行了RE-LY試驗[5]。這是在房顫領域第一個取得成功詢證醫學證據的非華法林抗凝藥。RE-LY試驗共入組具有至少1項危害因素的非瓣膜性房顫患者18 113例，其中中國人入選541例。所有患者被隨機分為3組，達比加群酯300 mg，每天分2次服用。卒中和體循環栓塞發生率較華法林下降35%，不僅達到非劣效，而且證實了優效。其發生大出血的比率與華法林相似。在分析聯合終點的組分中，150 mg組明顯減少腦梗死，這是所有新興抗凝藥中唯一證實可減少腦梗死治療。

達比加群酯是一類非肽類凝血酶抑制劑，可通過特異性和選擇性地抑制凝血酶的活性而發揮抗凝作用，防止血栓形成，從而達到預防腦卒中發生的目的。2010-10美國FDA批準達比加群用于非瓣膜房顫患者的腦卒中、血栓栓塞事件的預防；直到2013-02，中國國家食品藥品管理局批準該藥進入我國，并深受我國醫生及患者的歡迎。目前已在全球100多個國家開始應用，結合本臨床研究，充分說明了達比加群預防非瓣膜房顫患者發生腦卒中的有效性及安全性；它有效避免了華法林存在的缺點，提高了房顫患者對抗凝藥物的依從性，從整體上降低腦卒中及其他栓塞的發生率，以期望降低中國非瓣膜房顫患者的致殘率，改善房顫患者的預后及延長患者生存期限。

由本試驗結果可知，達比加群酯在預防腦卒中、血栓栓塞事件上與華法林相似，而出血事件并未增加；且具有安全性好、使用簡單、不需要頻繁監測INR值等優點。

[1]楊聲坤，簡立國．老年非瓣膜病性心房纖顫并發缺血性腦卒中52例臨床分析[J]．中國實用神經疾病雜志，2015，18(3)：94-95．

[2]Ogawa S，Korctsune Y，Yasaka M，et al．Antithmmbotic therapy inatrial fibrillation：Evaluation and positioning of new oral anticongulant agents[J]．Circ J，2011，75(7)：1 539-1 547．

[3]黃從新，張澍，馬長生，等．心房顫動：目前的認識和治療建議2012[J]．中華心律失常學雜志，2012，16(4)：246-289．

[4]王璇，王祖祿，楊桂棠，等．達比加群酯用于心房顫動射頻導管消融術后 抗凝治療有效性及安全性研究[J]．中華心律失常學雜志，2015，19(2)：99-103．

[5]Agnelli G，Buller HR，Cohen A，et al．Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism[J]．N Engl J Med，2013，368(8)：699-708．

(收稿2016-02-12)

劉士超，鄭州大學第二附屬醫院心內科，E-mail：lscgood1026@163.com

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1673-5110(2016)18-0123-02