自體造血干細胞移植治療高危難治淋巴瘤生存分析*

蒲　欣，陳潔平

(第三軍醫大學西南醫院血液病中心，重慶 400038)

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論著·臨床研究

自體造血干細胞移植治療高危難治淋巴瘤生存分析*

蒲欣，陳潔平△

(第三軍醫大學西南醫院血液病中心，重慶 400038)

目的探討高危難治淋巴瘤患者自體外周血造血(APBSCT)干細胞移植治療后的預后與生存情況。方法回顧性分析該院110例高危難治淋巴瘤行APBSCT患者的隨訪資料， 采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例風險回歸法分析影響患者APBSCT治療后的生存及預后因素。結果110例患者中位生存時間39.4個月，移植后3年總生存(OS)率及無進展生存(PFS)率分別為80.9%和76.4%。移植前完全緩解(CR)狀態(P=0.016)、移植后鞏固治療(P=0.006)的高危難治淋巴瘤APBSCT患者預后良好；而IPI評分大于2分、血清乳酸脫氫酶(LDH)偏高、骨髓浸潤、乙型肝炎病毒(HBV)感染的高危難治淋巴瘤APBSCT患者預后差(P<0.05)。結論高危難治淋巴瘤患者行APBSCT治療可以提高遠期生存率。

造血干細胞移植；淋巴瘤；移植，自體；預后

惡性淋巴瘤(lymphoma)是起源于淋巴結及淋巴組織的一組異質性極強的惡性腫瘤，約占惡性血液病的50%，根據WHO分類分為霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類。目前淋巴瘤的治療方法有常規化學治療、放射治療、免疫治療和造血干細胞移植等，常規放化療可使60%的HL和近30%的NHL長期存活。初治淋巴瘤患者雖多對放射治療及化學治療敏感，但仍有10%～60%的高危淋巴瘤患者存在初治耐藥或緩解后復發，影響患者生存，因此高危難治淋巴瘤是目前臨床迫切需要解決的難題之一。大量研究證明，大劑量化學治療聯合自體外周血造血干細胞移植(APBSCT)對高危難治淋巴瘤患者的遠期生存具有明顯優勢，但對移植前不同狀態的惡性淋巴瘤患者行APBSCT治療的優勢是否一致，對于接受不同方案治療惡性淋巴瘤患者可能具有不同的預后的相關因素均尚有爭議[1]，對于接受APBSCT患者的預后因素是否需要重新評估仍需進一步研究。

本研究收集了近8年來本中心高危難治淋巴瘤患者并接受APBSCT治療的臨床資料，分析了影響APBSCT對高危難治淋巴瘤患者的生存及預后因素，為今后提高惡性淋巴瘤患者的治療提供依據。

1　資料與方法

1.1一般資料本研究收集第三軍醫大學西南醫院2006年1月至2013年12月113例經病理學確診為高危難治淋巴瘤并在本中心行APBSCT的患者，其中有3例因臨床資料不足至隨訪不能進行排除，本研究共納入110例高危難治淋巴瘤患者。并對其進行電話隨訪，完成病例回顧性分析。其中男72例，女38例，年齡4～68歲，中位年齡39歲。HL 16例(14.5%)，NHL 94例(85.5%)。所有納入研究患者治療前經病理學檢查明確診斷為高危難治淋巴瘤，且臨床資料完整，移植患者均有不良預后因素,初治未達緩解,復發,高危或有大塊病灶者。臨床分型、分期、分組、美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分、淋巴瘤國際預后指數(IPI)評分及療效評價標準參照張之南[2]主編的血液病診斷及療效標準第3版。患者一般資料見表1。

表1　　患者基本臨床信息

1.2方法

1.2.1移植前常規化學治療所有患者在移植前均進行數次化學治療，根據淋巴瘤病理分型及臨床分期選擇不同的化學治療方案。HL常規采用ABVD(吡柔比星、博來霉素、長春地辛、達卡巴嗪)方案化學治療；NHL常規采用CHOP(環磷酰胺、吡柔比星、長春地辛、地塞米松)方案化學治療。CD20+的淋巴瘤患者可加用利妥昔單抗(美羅華)靶向治療。

1.2.2自體造血干細胞的動員及采集110例患者移植前均采用化學治療聯合重組人粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)方案動員，化學治療結束后觀察血象，在血象降至最低，剛開始回升時即予以G-CSF 7～10 g·kg-1·d-1連續注射至干細胞采集結束，白細胞(WBC)大于10.0×109/L時開始自體外周血干細胞采集。其中 18例患者使用了加用美羅華的R-CHOP方案，77例患者使用了CHOP方案進行動員前的化學治療，3例患者使用了HDAcr-C方案，10例患者使用了ECHOP方案，1例患者使用了R-ECHOP方案，1例患者使用了FC+MTX方案。所有患者全部達到采集要求，CD34+細胞數大于或等于2×106/kg，單個核細胞數大于或等于3×108/kg。

1.2.3預處理及干細胞回輸所有患者在移植前均進行全面評估后入住無菌層流病房進行預處理，預處理的選擇并無明確依據，各項預處理的患者例數分別為CBV 31例，BEAM 31例，BEAC 26例，改良CHOP方案24例，具體方案見表2。預處理結束后第2天開始回輸干細胞(為移植第0天)， 自體造血干細胞回輸后每天監測血常規。當外周血中性粒細胞絕對值大于或等于0.5×109/L，WBC≥1.0×109/L；不輸注血小板(PLT)情況下，PLT≥20×109/L且以上指標維持3 d以上為造血重建的明確指標。

表2　　預處理方案

1.2.4移植后鞏固治療41例患者給予鞏固維持治療，其中有22例行干擾素治療，維持1年；7例行利妥昔單抗治療3～5個療程；7例行CIK生物治療2個療程；5例行利妥昔單抗聯合CIK生物治療，預防復發；69例無鞏固維持治療。

1.3隨訪所有病例隨訪開始時間自移植之日計算，末次隨訪時間為2015年5月1日。所有隨訪工作采用門診及電話隨訪的方式進行，其中失訪患者8例。患者的總生存時間為自移植之日起至末次隨訪或者死亡的時間。疾病的無進展生存(progression free survial,PFS)時間為自移植之日起至疾病復發、進展或死亡的時間。

1.4統計學處理采用SPSS19.0軟件進行數據處理。采用Kaplan-Meier法計算患者3年的總生存(pverall survival,OS)率和PFS率,并繪制生存曲線，應用 Cox回歸模型對生存率進行多因素分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1患者生存情況截止研究終點,最初納入的110例患者中，失訪8例,1例死于非原發病相關的急性肝衰竭，1例死于重癥肺炎繼發的多器官功能衰竭綜合征，因淋巴瘤復發進展死亡21例，另有12例復發存活，平均生存時間39.4個月。3年OS率及PFS率分別為80.9%和76.4%。其生存曲線見圖1、2。

圖1　　OS生存曲線

2.2影響高危難治淋巴瘤患者行APBSCT預后的單因素分析分析高危難治淋巴瘤移植患者的IPI評分，乳酸脫氫酶(LDH)值、結外侵犯情況、骨髓浸潤及HBV感染對其預后的影響，表明LDH偏高、IPI評分較高、骨髓浸潤及HBV感染均是影響高危難治淋巴瘤移植患者的不良預后因素。不同IPI評分的生存曲線見圖3。

圖2　　PFS生存曲線

表3影響NHL患者自體移植后生存率的單因素分析

變量n生存率(%)PIPI評分 0～2分7291.70.000 3～5分3860.5LDH值 ≤240U/L7190.10.001 >240U/L3964.1結外侵犯 ≥1個6583.10.527 <1個4577.8骨髓浸潤 否10183.40.020 是955.6HBV感染 否8985.40.005 是2161.9

2.3影響高危難治淋巴瘤患者APBSCT預后多因素分析分析110例患者的年齡、性別、移植前化學治療療程數、移植前狀態(CR組、PR+NR組)、預處理方案(CBV、BEAC、BEAM、改良CHOP組)、移植后鞏固治療對移植患者預后的影響。結果顯示移植前未達CR狀態(P=0.012)、移植后未行鞏固治療(P=0.006)為影響患者預后的不良因素,年齡、性別、移植前化學治療療程數及不同的預處理方案則差異無統計學意義(P>0.05),見表4。110例患者中移植前處于CR狀態的患者61例,未達CR患者49例，3年OS率分別為88.5%與71.4%，差異均有統計學意義(P=0.016)。不同移植前狀態生存曲線見圖4。78例B細胞性NHL患者，21例移植前使用利妥昔單抗，57例移植前未使用利妥昔單抗，兩組生存率分別為77.8%及80.4%，差異無統計學意義(P=0.885)。

圖3　　不同IPI評分生存曲線

表4影響惡性淋巴瘤移植患者預后的多因素分析

因素BSEPExp(B)95.0%CI年齡大于或等于60歲0.0310.0160.0511.0321.000～1.065移植前未達CR1.1730.4670.0123.2311.294～8.070移植后鞏固治療-2.0750.7510.0060.1260.029～0.547移植前化學治療療程-0.7950.6220.2010.4510.133～1.527預處理方案-0.8450.8010.2910.4300.089～2.064

圖4　　不同移植前狀態的生存曲線

3　討　　論

惡性淋巴瘤作為一種實體腫瘤，約占全部惡性血液病的50%，其發病率近年來呈上升趨勢。HL對化學治療敏感性高，多數的HL預后良好，早期HL國際推薦使用ABVD方案作為首選化學治療方案，但對于復發難治的HL，APBSCT比傳統化學治療顯著降低復發率，提高生存率，可作為復發難治HL的一線挽救方案。本研究HL共16例，均為高危難治患者，2例移植后復發，除1例因原發病復發死亡，其余隨訪至今仍存活，療效較好，與相關報道相符[3]；而NHL種類繁多，采用的化學治療方案也不統一，預后也各不相同。對于各種一線治療未獲得CR或緩解后迅速復發的高危難治淋巴瘤患者而言，大劑量化學治療聯合APBSCT是淋巴瘤治療中的重要方法。多項研究表明APBSCT比常規化療組有更長的PFS期和OS率，因此APBST被推薦用于難治或復發的淋巴瘤，有效地提高患者預后。近年來，不少研究報道異基因造血干細胞移植可以更好地延長淋巴瘤患者的緩解率及長期生存，但由于其移植相關病死率(TRM)較大等因素,限制了其使用[4-7]。本文對APBSCT治療高危難治淋巴瘤對患者生存的影響進行研究。

多個中心均對APBSCT治療淋巴瘤作了較為詳細的研究，Haioun等[8]將236例CR淋巴瘤高危患者分為APBSCT組和單純化學治療組，結果顯示APBSCT組的療效明顯優于單純化學治療組，8年PFS率分別為55%與39%(P=0.02)，8 年OS率分別為64%與49%(P=0.04)；Stiff等[9]的研究顯示，高危難治且IPI評分較高的侵襲性NHL患者在接受常規化學治療后經APBSCT治療的預期2年PFS率達69%,而進行單純常規化學治療患者僅達到56%(P=0.005),2年OS率分別為74%和71%(P=0.16)。本研究中110例惡性淋巴瘤患者移植后3年OS率及PFS率分別為80.9%和76.4%。總的來說，APBSCT對于惡性淋巴瘤患者的長期療效值得肯定。

多項研究報道，惡性淋瘤患者行APBSCT治療后的生存狀況受多種因素影響，包括年齡、IPI評分、ECOG評分、Ann Arbor臨床分期、癥狀、HBV感染、骨髓浸潤、移植前狀態、預處理方案、干細胞移植數量等[10-12]。本研究對可能影響預后的因素進行一系列統計分析，表明偏高LDH、IPI評分大于2分、HBV感染及骨髓浸潤均與上述移植患者預后差有密切關系。本研究對110例行APBSCT的高危難治淋巴瘤患者的預后因素進行Cox模型多因素分析，結果顯示移植前未達CR狀態(PR+NR)、移植后未行鞏固治療為影響移植患者長期生存的不良因素，而年齡、性別、病理類型、Ann Arbor臨床分期、癥狀等對患者預后的影響差異無統計學意義(P>0.05)。

移植前緩解狀態的持續時間與患者預后有密切關系，移植后因疾病的不同采取的維持治療也不一致，移植后的治療主要圍繞如何預防復發展開，對此方法諸多，本研究共41例患者行鞏固治療，其中有22例行干擾素治療，每天1次，維持1年；7例行利妥昔單抗平均治療4個療程；7例行CIK生物治療2療程；5例行利妥昔單抗聯合CIK生物治療，結果表明移植后進行鞏固維持治療患者的3年OS率高于單獨自體移植組。移植后進行鞏固治療是可以有效預防復發，延長患者生存時間的。

近年來隨著靶向藥物的不斷進步，利妥昔單抗已廣泛應用到CD20+的淋巴瘤患者，利妥昔單抗聯合化學治療對預后有益[13]。本研究對CD20+淋巴瘤患者移植前使用利妥昔單抗和未使用利妥昔單抗的3年OS進行比較，差異無統計學意義(P=0.885)，可能與患者疾病的不同病理學分型、分期、癥狀及利妥昔單抗使用的劑量、療程不一致有關，導致相同藥物出現不同的治療效果，從而影響患者的整體生存情況。

綜上，研究結果提示APBSCT仍是目前治療高危難治淋巴瘤的有效治療方案之一[14]。移植前疾病狀態及移植后鞏固治療與移植后療效密切相關。對于移植前如何更好地使疾病狀態處于CR狀態，以及移植后予以何種鞏固治療來更好地提高APBSCT后生存率仍是目前尚待探討的問題， 需行前瞻性及更大的樣本量研究證實。

[1]Philip T,Guglielmi C,Hagenbeek A,et al.Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin′s lymphoma[J].N Engl J Med,1995,333(23):1540-1545.

[2]張之南．血液病診斷及療效標準[M]．3版.北京：科學出版社，2007：227．

[3]Schmitz N,Pfistner B,Sextro M,et al.Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin′s disease:a randomised trial[J].Lancet,2002,359(9323):2065-2071.

[4]Law LY,Horning SJ,Wong RM,et al.High-dose carmustine,etoposide,and cyclophosphamide followed by allogeneic hematopoietic cell trans-plantation for non-Hodgkin lymphoma[J].Biol Blood Marrow Transplant,2006,12(7):703-711.

[5]Armand P,Kim HT,Ho VT,et al.Allogeneic transplantationwith reduced-intensity conditioning for Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma:importance of histology for outcome[J].Biol Blood Marrow Transplant,2008,14(4):418-425.

[6]Sarina B,Castagna L,Farina L,et al.Allogeneic transplantation improves the overall and progression-free survival of Hodgkin lymphoma patients relapsing after autologous transplantation:a retrospective study based on the time of HLA typing and donor availability[J].Blood,2010,115(18):3671-3677.

[7]Van Kampen RJ,Canals C,Schouten HC,et al.Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin′s lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation:an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry[J].J Clin Oncol,2011,29(10):1342-1348.

[8]Haioun C,Lepage E,Gisselbrecht C,et al.Survival benefit 0f high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin′s lymphoma:Final analysis of the prospective LNH87-2 protocol-a Groupe d[J].J Clin Oncol,2000,18(16):3025-3030.

[9]Stiff PJ,Unger JM,Cook J,et al.Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin′s lymphoma.[J].N Engl J Med,2013,369(18):1681-1690.

[10]Shin HJ,Lee WS,Lee HS,et al.Busulfan-containing conditioning regimens are optimal preparative regimens for autologous stem cell transplant in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J].Leuk Lymphoma,2014,55(11):2490-2496.

[11]William BM,Loberiza FR,Whalen V,et al.Impact of conditioning regimen on outcome of 2-year disease-free survivors of autologous stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2013,13(4):417-423.

[12]Nademanee A,Palmer JM,Popplewell L,et al.High-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation in peripheral T cell lymphoma (PTCL):analysis of prognostic factors[J].Biol Blood Marrow Transplant,2011,17(10):1481-1489.

[13]Hoerr AL,Gao F,Hidalgo J,et al.Effects of pre-transplantation treatment with rituximab on outcomes of autologous stem-cell transplantation for non-Hodgkin′S lymphoma[J].J Clin Oneol,2004,22(22):4561-4566.

[14]Dahi PB,Tamari R,Devlin SM,et al.Favorable outcomes in elderly patients undergoing high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma[J].Biol Blood Marrow Transplant,2014,20(12):2004-2009.

Survival analysis of patients with high risk refractory lymphoma treated by autologous hematopoietic stem cell transplantation*

PuXin,ChenJieping△

(HematologyCenter,SouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

ObjectiveTo investigate the prognosis and survival situation of the patients with high risk refractory lymphoma treated by autologous hematopoietic stem cell transplantation.MethodsThe follow up data in 110 patients with high risk refractory lymphoma treated by autologous hematopoietic stem cell transplantation in our hospital were retrospectively analyzed.The survival and prognosis factors of the patients after autologous hematopoietic stem cell transplantation were analyzed by using the Kaplan-Meier survival analysis and Cox proportional hazard regression analysis.ResultsThe median survival time was 39.4 months in 110 cases,the 3-year overall survival rate (OS) and progression free survival rate (PFS) were 80.9% and 76.4% respectively.The patients achieved CR status before transplantation(P=0.016) and consolidation therapy after transplantation (P=0.006) were the favorable prognostic factors of the patients undergoing transplantation.The prognosis in the patients with high LDH values,IPI score>2 and bone marrow infiltration and HBV infection were poor(P<0.05).ConclusionAutologous hematopoietic stem cell transplantation can improve the long-term survival rate in the patients with high risk refractory lymphoma.

hematopoietic stem cell transplantation; lymphoma;transplantation,autologous; prognosis

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.12.011

國家自然科學基金資助項目(39870046，81470324，81270605，30971066)；重慶市自然科學基金重點項目(CSTC，2008BA5001)；第三軍醫大學重大臨床科研課題(2012XLC03)；重慶研究生教育改革項目(yjp123114)；軍事醫學科學研究基金重點項目(BWS3C018)。作者簡介：蒲欣(1989-)，住院醫師，碩士，主要從事惡性血液病方向的研究工作。△

，E-mail：chenjpxn@163．com。

R733.1

A

1671-8348(2016)12-1620-04

2015-11-12

2016-01-26)