吲哚-2-羧酸酯類化合物合成研究進展

黃俊松，李堅軍

（浙江工業大學，綠色制藥技術與裝備教育部重點實驗室，杭州310014）

吲哚-2-羧酸酯類化合物合成研究進展

黃俊松，李堅軍*

（浙江工業大學，綠色制藥技術與裝備教育部重點實驗室，杭州310014）

介紹了吲哚-2-羧酸酯類化合物的生物活性及應用。按化學鍵形成方法的不同對吲哚-2-羧酸酯類化合物的主要合成方法分類敘述，包括Hemetsberger吲哚合成、Ullmann偶聯、分子內Heck偶聯、Sundberg吲哚合成，并對這些方法的特點及適用范圍進行分析。認為通過銅催化的偶聯反應合成吲哚-2-羧酸酯的方法具有操作簡單、反應條件溫和、產率高、產物容易提純分離等特點，符合綠色化學發展方向，是具有較大工業化應用前景的方法。

吲哚-2-羧酸酯；合成；研究進展

吲哚及其衍生物是一類重要包含六元苯環和五元含氮雜環的有機化合物，發現至今的100余年中，人們發現其具有廣泛的生物活性并出現在許多天然產物和生物活性分子的關鍵組分上，是重要的精細化工原料及食品、飼料添加劑、香料原料等。因此，該類化合物成為眾多領域，如醫藥、農藥、香料、染料以及材料科學的研究熱點［1］。

由吲哚結構單元構成的吲哚-2-羧酸酯類具有獨特的結構，廣泛存在于多種具有顯著生物活性的天然產物和藥物分子之中。這類化合物吸引了很多的關注，是因為他們的各種潛在的生物活性，如抗菌抑菌、細胞毒性和神經調節等［2-4］。由于吲哚-2-羧酸酯類在人們的日常生活中具有很重要的應用價值，因此越來越多的化學工作者開始對這類物質的合成進行了深入的研究。本文敘述了近些年來關于吲哚-2-羧酸酯類的合成方法，并按照化學鍵的形成類型進行了分類。

1　Hemetsberger吲哚合成

Hemetsberger吲哚合成法也稱Kenoevenagel-Hemetsberger吲哚合成法、Hemetsberger-Knittel吲哚合成［5］。包含2個步驟，一是疊氮基丙烯酸酯與芳醛的Kenoevenagel縮合反應，得到2-疊氮基-3-取代苯基丙烯酸酯，二是加熱或光照條件下得到氮丙啶中間體并最終關環得到吲哚-2羧酸酯類化合物。但該類反應存在著一些不足，如制備疊氮化反應底物比較困難，而且比較危險，同時疊氮化合物也不穩定。

2007年，Driver等報道了一種反應條件較為溫和的方法，是以2價的銠鹽作為催化劑與疊氮物形成配合物在甲苯中加熱分子內親電環合生成吲哚類化合物［6］。作者發現當與銠連接的是吸電子能力較強的酯基時，反應產率高；當不加催化劑時，反應需在150℃下進行。銠鹽催化下反應溫度只需30～60℃，產率高（收率71%～98%），但反應時間長達16 h，使用的催化劑較為昂貴。反應式如下（R1=H、Cl、Me、OMe，R2=H、Cl、Br、OMe，R3=H、Cl、Br、Me、OMe、CF3、t-Bu。Me為甲基，Ph為苯基，t-Bu為叔丁基）：

2011年，Bolm課題組在催化劑上作了改進，選用廉價的催化劑三氟甲磺酸亞鐵（Fe（OTf）2）并得到了較好的效果，作者發現反應在二甲基甲酰胺，乙腈，水，乙醇等極性較強的溶劑中進行時，沒有產物生成；在正己烷，甲苯，二甲苯等極性較弱的溶劑中反應，產物會有適中的產率；醚類溶劑如二甲醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等也有很好的適應性，最后，選擇了四氫呋喃（THF）作為反應溶劑，雖然其反應時間長達24 h，但是反應溫度溫和、使用范圍廣、產率高（75%～99%），使用的催化劑無毒、廉價、環境友好［7］。反應式如下（R=H、4-OMe、4-Me、4-CF3、4-F、4-Cl、4-Ph、2-OMe，R1=Me、OMe、Ph）：

2010年，Wang等以2-（三甲基硅烷基）三氟甲磺酸苯和2-疊氮基-3-丙烯酸苯酯為原料合成吲哚類化合物［8］。其機理是2-（三甲基硅烷基）三氟甲磺酸苯通過氟化物的催化形成苯炔，再在三苯基膦（PPh3）催化作用下與2-疊氮基-3-丙烯酸苯酯環合。研究發現，反應溶劑以乙腈、甲苯摩爾比為1:1時產率最高（70%～89%），該方法不需金屬催化劑，且反應條件溫和、收率高。反應式如下（R1=芳基、烷基）：

2015年，Su等報道了以金屬銠鹽與二羧酸類形成的有機籠絡合物兼顧配體與催化劑的作用促進疊氮類化合物分子內環合得到吲哚-2-羧酸酯，產率93%～99%［9］。該反應符合綠色化學發展方向，但操作過程較為繁雜。

2　Ullmann偶聯

Brown課題組采用醋酸鉀（KOAc）為堿，1，1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀為催化劑，在N，N'-二甲基甲酰胺（DMF）中催化烯胺酯類進行分子類環合得到吲哚-2-羧酸酯化合物，烯胺酯類由鄰碘苯甲醛類與膦酰基甘氨酸酯類通過Horner-Wadsworth-Emmons反應制備得到。反應取得了較高的收率（83%～94%）［10］。但當用鄰氯苯甲醛類或鄰溴苯甲醛類代替鄰碘苯甲醛類時，反應很難進行。該反應還使用了較昂貴的鈀催化劑。反應式如下（R=H、6-NO2、5-OMe，Et為乙基，DBU為1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯）：

Zeng等用三亞乙基二胺（DABCO）作為配體，碘化亞銅催化鄰氨基苯乙烯酯進行分子內環合得到吲哚-2-羧酸酯［11］。研究發現，當苯環上連有給電子基或較弱的吸電子基時，反應的效果較好；當苯環上連有強吸電子基時，反應的效果較差；酯基部分甲基被異丙基、乙基或氨基替代時，反應效果會好一些。該反應條件溫和、產率高，但原料的制備過程較麻煩。反應式如下（R1=H、Br、I、OMe，R2=H、Cl、Br、OAc、OMe、CN、COOMe，R3=H、OMe、COOMe，R4=Me、Et，X=Br、I，。收率52%～96%）：

Peng等報道了無配體條件下，碳酸銫為堿，氧化亞銅催化串聯鄰溴苯甲醛類和甘氨酸酯鹽酸鹽類得到吲哚-2-羧酸酯化合物，考察了反應在DMF溶劑中的一系列銅鹽，CuI、CuBr、CuCl、CuCl2、Cu（OAc）2，、Cu（OTf）2及Cu2O，其中Cu2O的效果最好，收率達52%。研究還發現，反應對烷基、醚基、鹵素等取代基團有較好的適應性，吸電子基團的效果比給電子基團的效果好［12］。該反應原料廉價易得，但是該反應類型不適用于鄰氯苯甲醛類，因此限制了其工業化應用。反應式如下（R1=H、F、Cl、OMe，R2=F、Me、OMe，收率35%～88%）：

2009年，Cai等報道了無配體條件下，碳酸銫為堿、碘化亞銅為催化劑催化2-鹵代芳基醛（酮）和異氰基乙酸乙酯反應得到吲哚-2-羧酸酯化合物。反應以鄰碘芳醛（酮）為底物時，室溫反應16 h，產率就可以達到77%。以鄰溴芳醛（酮）和鄰氯芳醛（酮）為底物時，需要在80℃下反應24 h，可以獲得20%～91%的收率［13］。這種合成轉化得益于反應活性較好的異氰基乙酸乙酯，但該物質具有惡臭難聞氣味、有毒，而且價格較昂貴。反應式如下（X=Cl、Br、I，DMSO為二甲基亞砜）：

3　分子內Heck偶聯

2003年，Kondo課題組以三（鄰甲基苯基）磷（P（o-Tol）為配體，三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd（dba）3）為催化劑，催化烯胺酯類分子內Heck偶聯反應得到吲哚-2-羧酸酯類化合物，用三乙胺作堿，在100℃下DMF中反應2 h，由烯胺酯類通過Horner-Wadsworth-Emmons反應制備［14］。該反應對合成吲哚-2-羧酸酯是一個很好的開頭，但反應也存在一些缺點，如需要摩爾分數15%的昂貴的鈀催化劑，底物的制備過程繁雜，最終的產物產率較低（30%～62%）。反應式如下（X=Br、I，R1=H、4-Me、6-OMe、5-CF3、 6-NO2，R2=H、Ph、4-MeOC6H4、2-Pyridyl）：

4　Sundberg吲哚合成

2009年，Creencia等以三苯基膦為催化劑，微波（MW）條件下促進2-硝基查爾酮類分子內還原環合生成吲哚-2-羧酸酯類，反應只需8～11 min就能取得很好的收率（61%～83%）［15］。反應式如下（R=Ph、OEt、OMe）：

5　結語

吲哚-2-羧酸酯類化合物是合成很多具有顯著生物活性的天然產物和藥物分子的關鍵中間體，關于這類化合物的合成方法，近年來，人們已經開發出用廉價的銅催化劑代替昂貴的鈀催化劑的方法，該方法具有操作簡單、反應條件溫和、產率高和產物容易提純分離等特點，符合綠色化學發展方向，是具有較大工業化應用前景的方法。但其合成路線還存在使用的底物比較昂貴，需要使用較為復雜的配體等問題。因此，相信隨著對該類化合物合成的不斷深入研究，更綠色經濟且適合工業化生產的合成路線會被報道。

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環保大勢所趨，HFCs制冷劑優勢漸失

在誰是最終替代品還沒有定論之前，尋找最優制冷劑的步伐不會停止。目前，HFCs制冷劑中R410A已經取得市場認可，而R32備受爭議，雖已上市，但是只限于出口。已經在汽車領域開疆拓土的HFOs制冷劑，雖有進入家用空調領域之心，但目前由于各種原因仍然沒有取得任何實質性進展。

從2013年家用空調行業開始淘汰R22，R410A就被提議作為過渡替代品。到目前為止，R410A已經成為比較成熟的替代產品，而R410A空調市場份額也已經占到50%左右。對于R410A今后的發展，環保部對外合作中心項目三處副處長鐘志峰表示，2016年，國際相關組織不會再資助R410A生產線的改造，因為R410A技術已經相當成熟，基金資助的意義不大，R410A如何發展將由市場需求來決定。

替代R22的HFCs制冷劑，除了R410A，還有R32。對于R32的應用現狀，在1～3 HP制冷量范圍的壁掛式空調，環保部倡導使用R290。對于制冷量在3 HP以上的壁掛式或柜式空調，目前還沒有確定的環保替代方案，R32只是選項之一。據了解，目前大金、松下、富士通等外資企業均配備了R32空調生產線，但產品主要用于出口。格力也排產了R32單元機、柜機，用于內銷渠道，但并未著重布局。事實上，R32因為自身的問題備受爭議。雖然R32單位容積制冷量更大，可以實現壓縮機小型化，進一步降低整機制造成本，但R32屬于HFCs制冷劑，最近國際環保組織會議一再表明：HFCs將在全球范圍內受到廣泛限制。對此，東岳化工認為，不管是系統性能，還是生產線改造成本，R32優于R410A，可以替代R410A。鐘志峰則認為，在商業制冷領域，一些灌注量比較大的單元機上，考慮到安全性和技術可行性，R32是目前比較理想的替代產品。在國內氟化工產業布局相對完善的中化藍天認為，在空調制冷劑最終替代方案沒有確定之前，很多方案會并存相當長的時間，每個產品都會有一定的市場份額。

然而，縱觀國內外環境，由于HFCs屬于溫室氣體，出于環保要求，HFCs受到越來越多的抵制。比如，歐盟出臺的新F-gas法規，從2016年開始削減HFCs應用。2015年7月，美國環境保護署明確提出自2017年1月1日起禁止在某些終端產品中使用HFCs，包括R134a和R404A制冷劑在某些食品冷凍、冷藏系統的應用。2015年12月13日，為了不斷提升減排力度，《巴黎協定》明確了從2023年開始，以5年為周期的全球盤點機制，包含對減緩行動和資金承諾等比較全面的盤點。2016年，蒙特利爾議定書多邊基金支持的《中國家用空調器行業HCFC-22淘汰管理計劃》第2階段的申請工作即將開始，包括R410A、R32和R134a等在內的HFCs制冷劑很有可能納入淘汰名單，未來或采取配額生產制。在這樣的壓力下，對于HFCs制冷劑的未來走向，值得深思。2015年，國家已經非常明確地把HFCs物質納入蒙特利爾議定書加以管控，即先凍結再削減。然而，這個想法上升到政策層面或者執行層面還需要很長的時間。因為，環保部需要實際去考慮中國企業乃至中國產業的情況，很多HFCs裝置都是近年來才投入運行，雖然沒有滿負荷運行，一旦從國家層面叫停，將對HFCs產業產生巨大的打擊。因此，HFCs制冷劑短期內不會受到影響。

（本刊編輯部）

經驗交流

TQ251.3+4

A

10.3969/j.issn.1006-6829.2016.02.009

*通信聯系人。電子郵件：lijianjun@zjut.edu.cn

2015-01-28