男性強(qiáng)直性脊柱炎患者骨代謝變化及小劑量激素的作用研究

文　利　王國良　蔣　薇　周美群浙江省杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，浙江杭州　311400

男性強(qiáng)直性脊柱炎患者骨代謝變化及小劑量激素的作用研究

文利王國良蔣薇周美群
浙江省杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，浙江杭州311400

目的 探討男性強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者骨代謝變化及小劑量糖皮質(zhì)激素治療后對其影響。方法 選取2014年6月～2016年3月于浙江省杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）風(fēng)濕科治療的男性AS患者46例作為病例組，選擇同期在我院體檢的男性健康者20名作為健康對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測病例組與健康對照組血清骨保護(hù)素（OPG）、白介素（IL）-17、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）水平并與進(jìn)行比較。46例AS患者根據(jù)治療方法不同分為糖皮質(zhì)激素（GCs）組（24例）和非GCs組（22例），比較治療前、治療后血清骨代謝指標(biāo)、骨密度（BMD）差異。結(jié)果 病例組血清OPG水平低于健康對照組，血清M-CSF、IL-17水平高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，治療6個月后GCs組血清OPG顯著升高（P＜0.05），IL-17、M-CSF明顯降低（P＜0.05）；非GCs組血清OPG顯著升高（P＜0.05），IL-17、M-CSF無明顯變化（P＞0.05）。治療后兩組AS患者BMD均較治療前有不同程度降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 AS患者存在骨代謝異常，小劑量GC對AS患者骨代謝指標(biāo)有影響，但對BMD影響不大，AS患者短期應(yīng)用小劑量GC治療是安全有益的。

男性；強(qiáng)直性脊柱炎；骨代謝；糖皮質(zhì)激素

［Abstract］Objective To explore the changes of bone metabolism in male patients with ankylosing spondylitis（AS）and the effect of treatments with low dose of glucocorticoid.Methods 46 cases of male patients with AS treated in Rheumatology Department，the First People's Hospital of Fuyang District in Hangzhou City of Zhejiang Province（"our hospital"for short）from June 2014 to March 2016 were selected as unhealthy group.20 cases of healthy male taken physical examination in our hospital were selected as the healthy control group.Enzyme linked immunosorbent assay （ELISA）was used to detect the serum bone protection element（OPG），interleukin（IL）-17，macrophages sets colony stimulating factor（M-CSF）levels in the unhealthy group and the healthy control group.46 cases of AS patients were divided into two groups according to different treating methods，which were GCs group（24 cases）and non-GCs group （22 cases），and the serum levels of bone metabolism indexes and BMD before treatment and after treatment in the two groups were compared.Results The serum level of OPG in the unhealthy group was lower than that in the healthy control group，the level of M-CSF and IL-17 in serum were higher than those in the healthy control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Compared with before treatment，after 6 months of treatment，the serum OPG was significantly elevated in the GCs group（P＜0.05），IL-17 and M-CSF were significantly decreased（P ＜0.05）；in the non-GCs group，the serum OPG was significantly elevated（P＜0.05），IL-17 and M-CSF were not significantly changed（P＞0.05）.After treatment，BMD of the two groups were significantly lower than those of before treatment，but the differences were not statistically significant（P＞0.05）.Conclusion AS patients have abnormal bone metabolism，small dose of GCs have impacts on bone metabolism indicators of AS patients，but have little impact on BMD.Short-term application of small doses of GCs treatment for AS patients is safe and beneficial.

［Key words］Male；Ankylosing spondylitis；Bone metabolism；Glucocorticoid

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）好發(fā)于青壯年男性，與HLA-B27關(guān)系密切，主要累及中軸關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)，一旦病情控制不理想，嚴(yán)重者可致殘。目前為止，AS發(fā)病原因尚不清楚，可能與生活環(huán)境、家族遺傳、細(xì)菌感染及免疫系統(tǒng)失調(diào)等諸多因素相關(guān)。糖皮質(zhì)激素（glucocortcoids，GCs）抗炎作用強(qiáng)大，有研究顯示，潑尼松10 mg/d可控制早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）癥狀，延緩骨侵蝕進(jìn)展且作用持久［1］，逐漸為人們所應(yīng)用，但其在AS中的應(yīng)用尚存爭議［2-3］。本研究通過檢測AS患者血清中骨代謝指標(biāo)、骨密度（bone metabolism，BMD）等情況及小劑量糖皮質(zhì)激素對上述各項指標(biāo)的影響，旨在為AS患者治療提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年6月～2016年3月于浙江省杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）風(fēng)濕科門診及住院治療的男性AS患者46例作為病例組。入選患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)，除外嚴(yán)重肝、腎功能疾病、惡性腫瘤、慢性消化系疾病、酗酒及內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病患者，且未長期使用激素、影響骨代謝藥物或生物制劑。據(jù)治療方法不同分為應(yīng)用GCs治療組（GCs組）和不用GCs組（非GCs組）。GCs組24例，年齡17～52歲，平均（23.1±7.4）歲；病程2個月～34年，平均（7.6±2.4）年。非GCs組22例，年齡18～55歲，平均（21.2±6.8）歲；病程6個月～30年，平均（8.7±2.1）年。兩組間年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。選擇同時期在我院體檢的男性健康者20名作為健康對照組，年齡21～60歲，平均（24.2±7.8）歲。病例組與健康對照組間年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

GCs組和非GCs組均給予柳氮磺吡啶片（上海信誼藥業(yè)有限公司，批號:H31020557）或甲氨蝶呤片（上海信誼藥業(yè)有限公司，批號:H31020644），同時服用鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司，批號:1106148）。GCs組在上述治療基礎(chǔ)上加用強(qiáng)的松片≤10.0 mg/d（昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，批號:H53021044），累計服用時間為1～6個月，平均（4.2±0.6）個月。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法

酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定病例組與健康對照組血清骨保護(hù)素（OPG）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）及白介素（interleukin，IL）-17水平；魏氏法測定AS患者血沉（ESR）；全自動檢測儀測定C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清鈣（Ca）、磷（P）、堿性磷酸酶（ALKP）水平。記錄AS患者年齡、病程和疾病活動指數(shù)評分（BASDAI）等臨床指標(biāo)。采用雙能X線骨密度儀（法國MEDLINK公司Osteocore3）對AS患者腰椎前后位（L2～4）、非優(yōu)勢側(cè)股骨近端（nondominant proximal femur，NDPF）的BMD值（g/cm2）進(jìn)行檢測，測量前均需進(jìn)行體模測試，腰椎正位BMD的變異系數(shù)（CV）為0.24%～0.69%，對治療前后BMD變化進(jìn)行比較分析

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0 for Windows統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組骨代謝指標(biāo)比較

病例組較健康對照組血清OPG偏低，而血清MCSF、IL-17水平較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1　病例組與健康對照組骨代謝指標(biāo)比較（ng/L，）

表1　病例組與健康對照組骨代謝指標(biāo)比較（ng/L，）

注:OPG:骨保護(hù)素；M-CSF:巨噬細(xì)胞集落刺激因子；IL-17:白介素-17

組別　例數(shù)　OPG　M-CSF　IL-17病例組健康對照組46 20 t值　P值71.11±28.81 106.19±41.08 3.980 0.000 101.72±27.11 67.19±20.72 5.078 0.000 19.24±8.38 8.81±3.42 7.440 0.000

2.2兩組治療前后骨代謝指標(biāo)及BMD比較

組內(nèi)治療前后比較:與治療前比較，治療后GCs組血清IL-17、M-CSF、ESR、CRP、BASDAI明顯降低，OPG顯著升高（P＜0.05）；治療后非GCs組血清OPG升高，ESR、CRP降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），IL-17、M-CSF、BASDAI變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組BMD比治療前雖有降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

治療后兩組間比較:GCs組 IL-17、ESR、CRP、BASDAI均低于非GCs組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但OPG、M-CSF、Ca、P、ALKP及BMD水平兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3　討論

AS是一種慢性炎癥性風(fēng)濕疾病，主要累及骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突及外周關(guān)節(jié)，早期即出現(xiàn)骨量流失、骨質(zhì)疏松，發(fā)生率高達(dá)50%～92%［4-5］，但目前病因不清，骨代謝情況亦未完全闡明。有研究發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞在AS患者骨質(zhì)疏松中發(fā)揮著重要作用［6］。作為一種多核巨細(xì)胞，破骨細(xì)胞起源于造血系統(tǒng)單核巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞，具有分泌各種基質(zhì)蛋白酶、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）等功能，同時又有分解骨有機(jī)基質(zhì)、溶解骨鹽、促進(jìn)溶骨的作用。破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞一起共同維持骨代謝平衡，破骨細(xì)胞是已知的唯一一種轉(zhuǎn)移到骨組織的細(xì)胞。OPG、IL-17、M-CSF作為反映骨代謝情況較為特異的指標(biāo)，其血清水平影響著破骨細(xì)胞活性。OPG屬TNF受體超家族成員，是一種可溶性的封閉型受體，通過與RANKL結(jié)合而阻斷RANKLRANK誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。OPG作為一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子，參與了骨代謝的調(diào)節(jié)，OPG與RANKL表達(dá)的相對比值對破骨細(xì)胞的分化及功能起著重要的調(diào)節(jié)作用［7］，在RA患者及動物模型中，很多證據(jù)表明RANKL/RANK/OPG參與了局部骨質(zhì)侵蝕［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，AS患者血清OPG水平明顯低于健康對照組 （P＜0.05），與Franck等［9］的研究結(jié)果一致，但Kim等［10］研究顯示其與正常組無差異，而Grisar等［11］報道高于正常對照組。測定結(jié)果不一可能與病例選擇、病情、性別年齡、病程及用藥差異等多因素有關(guān)，也說明機(jī)體骨代謝情況不能只憑一個骨代謝指標(biāo)的升降來決定，需檢測多項骨代謝指標(biāo)并與BMD檢測相結(jié)合，動態(tài)監(jiān)測，方可全面了解患者骨質(zhì)情況。

表2　GCs與非GCs組治療前后骨代謝指標(biāo)及BMD比較（）

表2　GCs與非GCs組治療前后骨代謝指標(biāo)及BMD比較（）

注:與GCs組比較，*P＜0.05；Ca:鈣；P:磷；ESR:血沉；CRP:C反應(yīng)蛋白；BASDAI:AS患者疾病活動指數(shù)評分；ALKP:堿性磷酸酶；OPG:骨保護(hù)素；M-CSF:巨噬細(xì)胞集落刺激因子；IL-17:白介素-17；L2～4BMD:腰椎2～4前后位骨密度；NDPF BMD:非優(yōu)勢側(cè)股骨近端骨密度

組別　Ca（mmol/L）　P（mmol/L）　ESR（mm/h）　CRP（mg/L）　BASDAI（分）GCs組（n=24）治療前治療后t值　P值2.22±0.17 2.18±0.19 0.754 0.455 1.34±0.11 1.33±0.08 0.349 0.728 非GCs組（n=22）治療前治療后t值　P值2.23±0.15 2.19±0.13 0.962 0.341 1.37±0.06 1.34±0.08 1.407 0.167 68.02±19.40 34.32±16.51 6.300 0.000 58.11±20.21 23.41±16.22 6.563 0.000 4.66±1.12 3.25±0.89 4.830 0.000 69.80±24.21 55.11±22.10*2.145 0.037 60.22±19.41 41.91±24.92*2.770 0.008 4.87±1.33 4.15±1.12*1.940 0.058組別　ALKP（U/L）OPG（ng/L）　M-CSF（ng/L）　IL-17（ng/L）　L2～4BMD（g/cm2）　NDPF BMD（g/cm2）GCs組（n=24）治療前治療后t值P值非GCs組（n=22）治療前治療后77.56±25.31 76.21±24.80 0.188 0.852 73.11±19.81 86.81±21.90 2.273 0.028 99.61±20.51 76.32±18.51 4.152 0.000 t值　P值78.90±28.61 77.11±25.51 0.220 0.827 72.53±22.62 86.21±22.11 2.028 0.049 19.47±8.69 10.42±6.41 4.117 0.000 0.75±0.17 0.72±0.14 0.667 0.508 0.68±0.18 0.65±0.17 0.433 0.603 92.62±29.50 76.21±25.61 1.969 0.055 19.19±8.32 15.25±7.88*1.627 0.114 0.78±0.18 0.76±0.17 0.379 0.707 0.68±0.17 0.66±0.17 0.250 0.803

M-CSF對骨代謝的主要作用是上調(diào)破骨系統(tǒng)，是OC分化的必要因子之一。一方面可誘導(dǎo)抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、組織蛋白酶K、降鈣素受體及β3-整合素等破骨細(xì)胞系的特征性基因表達(dá)，促進(jìn)其成熟［12］；另一方面還可使破骨細(xì)胞的體積增大、破骨細(xì)胞骨吸收凹陷的數(shù)目和深度增加，從而導(dǎo)致骨吸收的增強(qiáng)［13］。Fuller等［14］發(fā)現(xiàn)，低濃度M-CSF通過抑制破骨細(xì)胞的凋亡而維持其存活。Yang等［15］研究表明，AS患者血清水平M-CSF較對照組顯著升高（P＜0.05），且與ESR、血清IgA呈正相關(guān)，提示M-CSF可能作為炎癥介質(zhì)參與了AS病情的發(fā)生發(fā)展。IL-17是T細(xì)胞源性促炎因子，可刺激成纖維細(xì)胞分泌IL-6、IL-8、GM-CSF等炎癥因子，激活NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，是強(qiáng)致炎因子。Lee等［16］研究發(fā)現(xiàn)，IL-17能夠促進(jìn)RA患者骨質(zhì)破壞的發(fā)生，其在關(guān)節(jié)炎發(fā)生、骨質(zhì)破壞中發(fā)揮了舉足輕重的作用。本研究結(jié)果顯示，病例組血清MCSF、IL-17水平高于對照組（P＜0.05），高濃度的MCSF使其抑制破骨細(xì)胞作用減弱，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)；同時IL-17作為促炎因子在體內(nèi)升高，導(dǎo)致炎癥因子大量生成；二者共同作用的結(jié)果是AS患者體內(nèi)破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨吸收增加，進(jìn)而推測AS繼發(fā)骨量減少、骨質(zhì)疏松是骨吸收增加所致，并非骨形成減低的結(jié)果，但病理生理機(jī)制不清，尚待研究。

糖皮質(zhì)激素誕生于20個世紀(jì)40年代，具有價格低廉且抗炎作用強(qiáng)大、迅速等特點，在RA治療中逐漸得到重視，但因其容易引發(fā)骨質(zhì)疏松、血糖升高、心血管等疾病，故合理應(yīng)用GCs顯得尤為重要。GCs通過糖皮質(zhì)激素受體（GCR）介導(dǎo)的經(jīng)典基因組機(jī)制，即調(diào)控1%的基因表達(dá)來完成抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用［18］。小劑量GCs既有免疫抑制作用，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，其抗炎作用是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)，小劑量GCs能夠逆轉(zhuǎn)RA患者的低GCs受體水平，對控制RA病情進(jìn)展、減輕癥狀的作用甚至強(qiáng)于緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物 （disease modifying antirheumaticdrug，DMARD）藥物，且還可抑制骨侵蝕［19］。但在AS中的應(yīng)用目前尚無定論。許多臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，小劑量GCs抗炎作用強(qiáng)大，可很快緩解AS患者癥狀，尤其對癥狀明顯或有關(guān)節(jié)外癥狀而應(yīng)用非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）不能緩解的患者效果明顯［20］。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過6個月治療，GCs組及非GCs組OPG均較前升高，ESR、CRP明顯降低（P＜0.05），可能與積極治療后炎癥得到控制，成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，OPG生成相應(yīng)增多，競爭性阻斷RANKL與其受體RANK的結(jié)合，利于新骨的形成，減少骨質(zhì)的繼續(xù)流失有關(guān)。兩組間比較，GCs組IL-17、ESR、CRP、BASDAI均低于非GCs組，差異顯著（P＜0.05）。提示小劑量激素在短期內(nèi)可能更利于抑制炎癥活動，降低破骨細(xì)胞活性，減弱骨吸收作用，利于骨質(zhì)的修復(fù)。兩組間OPG、M-CSF、Ca、P、ALKP變化差異不大（P＞0.05），考慮與樣本量少、觀察時間短等有關(guān)。

本研究顯示，GCs治療6個月后兩組BMD與治療前相比，腰椎及股骨近端略下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示短期內(nèi)服用小劑量GCs治療對AS患者的BMD影響不大。GCs雖在一定程度上可能導(dǎo)致骨量丟失，但因能迅速控制炎癥，減少骨破壞的致炎因子產(chǎn)生，減慢了骨質(zhì)的破壞，對骨質(zhì)反而起到保護(hù)作用，其效果及安全性是值得肯定的。另一方面也說明，AS患者即使未予激素治療，炎癥明顯控制后仍存在骨質(zhì)流失，提示AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥可能為多因素作用結(jié)果，GCs潛在的副作用仍然需關(guān)注及進(jìn)一步研究。

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Research on changes of bone metabolism in male patients with ankylosing spondylitis and the effect of small dose of hormone

WEN LiWANG GuoliangJIANG WeiZHOU Meiqun
Department of Rheumatology，the First People's Hospital of Fuyang District in Hangzhou City，Zhejiang Province，Hangzhou311400，China

R681.5

A

1673-7210（2016）08（a）-0044-04

2016-05-04本文編輯:程銘）

浙江省杭州市衛(wèi)生科技計劃項目（2014B49）。

文利（1976-），女，河北邯鄲人，碩士研究生，杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任；研究方向:風(fēng)濕性疾病發(fā)病機(jī)制。