海洋來源氧雜蒽酮類化合物的生物活性研究進展

李姍姍陳睿軒王偉毅陳建明（.福建農林大學 食品科學學院，福建福州350000；.國家海洋局第三海洋研究所、國家海洋局海洋生物遺傳資源重點實驗室，福建廈門36005）

海洋來源氧雜蒽酮類化合物的生物活性研究進展

李姍姍1陳睿軒2王偉毅2陳建明2（1.福建農林大學 食品科學學院，福建福州350000；2.國家海洋局第三海洋研究所、國家海洋局海洋生物遺傳資源重點實驗室，福建廈門361005）

由于海洋生物的多樣性和特殊性為人類提供了許多結構新穎、具有生物活性的化合物，從海洋中尋找天然活性物質的研究已然成為一大熱點。據現代藥理學研究表明，氧雜蒽酮類化合物及其衍生物作為近代天然產物中的一類重要活性成分，具有調節機體免疫功能、降血壓、抗炎、抗菌、抗氧化和抗腫瘤等生物活性。本文通過查閱大量文獻資料，對近年來從海洋中天然提取的氧雜蒽酮類化合物的生物活性進行歸類，以有利于該類化合物的研究與應用。

氧雜蒽酮；生物活性；研究進展。

覆蓋地球表面的70%以上的海洋，不僅礦產資源豐富，而且有各種各樣的海洋生物。國際海洋生物普查（CoML）宣稱，海洋微生物數量約達一千萬，遠遠超過世界各地的植物和動物的總和。然而，到目前為止，大約有5000種海洋微生物被正式命名和描述［1］。氧雜蒽酮類化合物是一類重要的天然有機化合物，廣泛存在于生物有機體內。但近年來，隨著海洋藥物研究的不斷深入，人們相繼發現了許多結構新穎、生物活性顯著的海洋氧雜蒽酮類化合物，為新藥研究提供了重要的先導化合物。海洋氧雜蒽酮類化合物的研究已然成為人們關注的熱點。本文按照生物來源分類對近幾年海洋氧雜蒽酮類化合物的研究進展加以概述［2］［3］。

圖1　.氧雜蒽酮骨架

1　氧雜蒽酮類化合物的海洋來源

1.1海洋真菌

1.1.1曲霉菌屬吳等［4］從海洋軟體動物和藻類中分離得到300株真菌，并篩選出具有顯著生物活性的真菌。新化合物asperxanthone連同其他化合物都是從曲霉菌屬（MF～93）分離得到的。盡管asperxanthone抑制煙草花葉病毒的活性最強（抑制率：62.9%），但卻低于甲醇提取物的活性（抑制率，81.2%）［5］［6］。李等［7］從海洋中的石海綿屬分離的曲霉真菌中通過生物活性導向分離得到了兩種氧雜蒽酮類化合物：sterigmatocystin和dihydrosterigmatocystin。實驗證明：sterigmatocystin對所有的細胞均表現出細胞毒性，IC50在1.22～4.61ug/mL之間。Trisuwan等［8］報道，兩個新的氫化的氧雜蒽酮衍生物，aspergillusones A和B連同其他已知的化合物都是從曲霉菌屬（PSU～F154）的發酵液中分離得到的。并在DPPH測定中顯示出抗氧化的活性。孫等［9］從海藻真菌中發現了具有生物活性的化合物，從海洋紅藻扇形叉枝藻中分得內生真菌溫特曲霉，并從其發酵液中分離得到三種新的氧雜蒽酮衍生物：yicathin A，yicathin B，and yicathin C。瓊脂擴散試驗表明：yicathin B對大腸桿菌有活性（抑制直徑9 mm）。yicathin C對大腸桿菌（12mm）、金黃色葡萄球菌（7.5mm）和黃瓜炭疽病菌（11mm）有活性。除此之外，這三種氧雜蒽酮衍生物對鹵蟲的IC50分別是0.20，0.22和0.30 umol/mL。

1.1.2青霉菌屬青霉菌屬可以產生豐富的次級代謝物。據報道，許多氧雜蒽酮類化合物都是從青霉菌屬中分離得到的。邵等［10］［11］［12］從中國南海采集到的紅樹植物老鼠簕分得紅樹林內生真菌青霉，并從發酵液中分離得到了兩種新的氧雜蒽酮，8～（methoxycarbonyl）～1～hydroxy～9～oxo～9H～xanthene～3～carboxylic acid和dimethyl 8～methoxy～9～oxo～9H～xanthene～1，6～dicarboxylate和已知的氧雜蒽酮類化合物 methyl 8～hydroxy～6～methyl～9～oxo～9H～xanthene～1～carboxylate。有趣的是，含有氧雜蒽酮的粗提物和初級餾分對KB和KBv200有明顯的細胞毒活性，IC50分別為1.5和2.5ug/mL，然而與分離的有活性的化合物無關（順鉑作為陽性對照對KB和KBv200的IC50分別為0.56和0.78ug/ml）。此外，抗真菌活性測定表明，氧雜蒽酮dimethyl 8～methoxy～9～oxo～9H～xanthene～1，6～dicarboxylate對尖孢鐮刀菌的最小抑菌濃度（MIC）為12.5μg/mL。近幾年，khanthong等人從海扇分得橘青梅真菌中分離得到三種氧雜蒽酮衍生物：sydowinin A，pinselin和conioxanthone A。這三種化合物在200ug/ml的濃度下對膏樣小孢子菌的抗真菌活性不活躍。

1.1.3單格孢屬從西班牙的特納利夫島采集到的未經確認的綠藻中分得海洋真菌海藻寄生菌經過固體發酵后研究其次級代謝物。通過真空液相色譜（VLC）和高效液相色譜（HPLC）的分離得到兩種新型化合物（dimericchromanones）：monodictyochromone A和monodictyochromone B，這兩種化合物含有氧雜蒽酮結構。因此其對癌癥有潛在的預防作用，并對細胞色素的IC50分別為5.3和7.5um。此外，monodictyochromone A對芳香酶的抑制率略低于monodictyochromone B，IC分別為16.5 和24.4um［13］［14］。krick等［15］從同一種真菌的粗提物中分離得到了四種氧雜蒽酮類化合物的單體，monodictysin A～C和monodictyxanthone。這些化合物在隨后一系列的相關生物體外以及體內測試中發現對癌細胞有抑制作用［11］。

1.1.4翹孢霉屬。Malmstr?m等［6］［16］［17］從海洋真菌E.variecolor M75～2中分離得到shamixanthone，tajixanthone hydrate和varixanthone。varixanthone在1ug/ml的濃度下對三類腫瘤細胞（P388，小鼠淋巴瘤；A549，人類肺癌；and HT29，人類結腸癌）沒有細胞毒活性。抗菌試驗顯示：分別對大腸桿菌，芽孢桿菌，變形桿菌和金黃色葡萄球菌有活性，MIC均在12.5ug/ml以下，但糞腸球菌的MIC為50ug/ml。

1.1.5擬青霉屬我們從海洋紅樹林真菌中不斷尋找有抗腫瘤活性的次級代謝物。溫等［18］［19］從臺灣海峽采集的紅樹林中分得腐生真菌Tree 1～7，其發酵產物表現出良好的細胞毒性。從其發酵產物的甲醇浸提物中分離得到一種新的氧雜蒽酮類化合物：paeciloxanthone。Paeciloxanthone對hepG2有體外細胞毒活性（IC50=1.08ug/ml），乙酰膽堿酯酶有抑制活性（IC50= 2.25ug/ml），并對月狀彎孢菌，大腸桿菌和白色念珠菌有抗菌活性，抑菌圈分別為6，12和10mm。

1.1.6毛殼菌屬Pontius等［14，15］從海洋真菌Chaetomium sp.中分離得到了新的天然產物：chaetoxanthones A，B和C。chaetoxanthones A和B是在天然產物中少見的二氧六環/四氫吡喃取代的氧雜蒽酮類化合物，chaetoxanthone B還是被四氫吡喃取代的含氯的氧雜蒽酮類化合物。Chaetoxanthones A，B和C進行了一系列的抗原生動物和細胞毒活性的體外生物測定。ChaetoxanthoneB對惡性瘧原蟲的選擇性抗原生動物活性表現為IC50值為0.5ug/ml（參考藥物氯喹，IC50=0.08ug/ml），但對L6～cells （IC50＞90 ug/ml）和35 tumor cell lines（IC50＞10 μg mL-1）沒有細胞毒活性。chaetoxanthone C對美洲錐蟲病的病原體美洲錐蟲的IC50為1.5ug/ml（參考藥物芐硝唑，IC50=0.3ug/ml），對L6～cells的細胞毒活性不強（IC50=46.7ug/ml）。

1.1.7沃德霉屬Abdel～Lateff等［6］［19］從波羅的海收集到的滸苔屬綠藻中分得海洋真菌Wardomycesanomalus，并從其培養液中分離得到兩種新的氧雜蒽酮類衍生物：

2，3，6，8～tetrahydroxy～1～methylxanthone和2，3，4，6，8～pentahydroxy～1～methylxanthone，除此之外還有已知的氧雜蒽酮類化合物：3，6，8～trihydroxy～1～methylxanthone。實驗證明，

2，3，6，8～tetrahydroxy～1～methylxanthone除了有抑制亞麻酸的過氧化反應（17.0%，7.4 μg mL-1）之外，還有顯著的DPPH自由基清除效果（94.7%，25.0 μg mL-1）。此外，粗提物，2，3，6，8～tetrahydroxy～1～methylxanthone和3，6，8～trihydroxy～1～methylxanthone對酪氨酸激酶TK p56lck有抑制作用，但通過瓊脂擴散試驗顯示，這三種化合物都只是有較低的抗菌活性［19］。

2　結語

氧雜蒽酮是一類有生物學和藥理學活性的次級代謝產物，一般來自于高等植物和真菌。作為海洋天然產物卻不常提到。直到最近幾年，才將注意力集中到海洋來源的具有特異結構和生物學活性的次級代謝產物上。出于這個原因海洋來源的真菌已成為海洋天然產物的潛在來源。同陸地生物相比，海洋來源的真菌也可以產生氧雜蒽酮類化合物。盡管許多常見的氧雜蒽酮類化合物已從來自海洋和陸地的真菌中分離出來，但一些復雜結構的氧雜蒽酮卻僅來自于海洋真菌和放線菌。

因此，海洋來源氧雜蒽酮類化合物的生物學和藥理學活性的這種化學多樣性使這一領域的研究更具挑戰性。此外，這類化合物還可以為新藥物的研發提供核心支架。隨著人類對海洋微生物及其生物活性物質認識和研究的深入，以及現代生物技術的應用，海洋微生物活性物質的研究和開發必將獲得更大的發展，為人類做出更大的貢獻。

［1］Vinothkumar S，Parameswaran P S.Recent advances in marine drug research［J］.Biotechnology Advances，2013，31（8）：1826～1845.

［2］易楊華.現代海洋藥物學［M］.科學出版社，2006.

［3］劉濤.海洋來源甾體化合物的研究進展［J］.中國海洋藥物，2012，31（3）：45～54.

［4］Wu Z J，Ouyang M A，Tan Q W.New asperxanthone and asperbiphenyl from the marine fungus Aspergillus sp.［J］.Pest Management Science，2009，65（1）：60～5.

［5］Rateb M E，Ebel R.Secondary metabolites of fungi from marine habitats.［J］.Natural Product Reports，2011，28（2）：1503～1513.

［6］Kye～Simeon M，Stefan B.Xanthones from fungi，lichens，and bacteria：the natural products and their synthesis.［J］.Chemical Reviews，2012，112（7）：3717～3776.

［7］Lee Y M，Li H，Hong J，et al.Bioactive metabolites from the sponge～derived fungus Aspergillus versicolor［J］.Archives of Pharmacal Research，2010，33（2）：231～5.

［8］Trisuwan，K.，Rukachaisirikul，V.，Kaewpet，M.，et al.Sesquiterpene and xanthone derivatives from the sea fan～derived fungus Aspergillussydowii PSU～F154［J］.Nat.Prod.，2011，74，1663～1667.

［9］Sun，R.～R.，Miao，F.～P.，Zhang，［J］，et al.（2013）Magn.Reson.Chem.，51，65～68.

［10］Shao，C.，Wang，C.，Wei，M.，［J］，et al.（2008）Magn.Reson. Chem.，46，1066～1069.

［11］Rateb ME，Ebel R（2011）Secondary metabolites of fungi from marine habitats［J］.Nat Prod Rep28：290～344

［12］J.Xu.Biomolecules Produced by Mangrove～AssociatedMicrobes［J］.Curr.Med.Chem.，2011，18（34），5224～5266.

［13］Pontius A，Krick A，Kehraus S et al.（2008）Antiprotozo-al activities of heterocyclic～substituted xanthones from the marine～derived fungus Chaetomiumsp［J］.J.Nat.Prod.，71，1579～1584.

［14］Pontius，A.，Krick，A.，Mesry，R.，et al.Monodictyochromes A and B，DimericXanthone Derivatives from the Marine Algicolous Fungus Monodictysputredinis［J］.Nat.Prod.，2008，71（11），1793～1799.

［15］Krick，A.，Kehraus，S.，Gerh?user，C.，et al.Potential cancer chemopreventive in vitro activities of monomeric xanthone derivatives from the marine algicolous fungus Monodictysputredinis［J］.Nat.Prod.，2007，70，353～360.

［16］Malmstr?m，J.，Christophersen，C.，Barrero，A.F.，et al. Bioactive metabolites from a marine～derived strain of the fungus Emericellavariecolor［J］.Nat.Prod.，2002，65，364～367.

［17］Bhatnagar，I.and Kim，S.～K.［J］（2012）Environ.Toxicol. Pharmacol.，34，631～643.

［18］Wen，L.，Lin，Y.～C.，She，Z.～G.，［J］.et al.（2008）J.Asian Nat.Prod.Res.，10（2），133～137.

［19］Abdel～Lateff，A.，Klemke，C.，K?nig，G.M.，et al.Two new xanthone derivatives from the algicolous marine fungus Wardomycesanomalus［J］.Nat.Prod.，2003，66，706～708.