芬戈莫德的合成工藝進展

劉魏（華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，微生物藥物國家工程研究中心，河北省工業微生物代謝工程技術研究中心，抗體藥物研制國家重點實驗室,河北 石家莊 050015）

芬戈莫德的合成工藝進展

劉魏
（華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，微生物藥物國家工程研究中心，河北省工業微生物代謝工程技術研究中心，抗體藥物研制國家重點實驗室,河北 石家莊 050015）

芬戈莫德為鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑，成為首個被FDA批準可經口給藥的用于治療復發-緩解型多發性硬化癥，本文就其合成方法進行綜述，為醫藥開發提供參考。

芬戈莫德；合成；氨基丙二醇；fingolimod

芬戈莫德（1，fingolimod）最早由京都大學藥理學教授藤田哲郎在冬蟲夏草中提取的天氨基酸結構，經過結構修飾成下面的分子結構：

圖1

其化學名為2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇鹽酸鹽，最初該化合物被作為免疫抑制劑來研究，但發現其對移植病人的免疫抑制效果沒有超過現有藥物，后發現對多發性硬化癥有強大的效果，該藥由諾華公司研制開發，2010年9月，美國FDA批準使用芬戈莫德作為復發型多發性硬化癥的一線用藥，成為首個獲批該疾病的口服藥物，商品名Gilenya。后該藥又陸續獲準在美國、歐洲、澳大利亞等國家上市。

有關芬戈莫徳的合成，文獻報道了多種不同的合成路線，主要分為兩類：一類是通過乙酰氨基丙二酸二乙酯進行氨基丙二醇的構建，一類是通過硝基取代，再與甲醛聚合后還原構建氨基丙二醇結構。

1　通過乙酰丙二酸二乙酯進行構建

最早的文獻報道［1］路線以乙酸苯乙酯為原料，先通過傅克反應構建辛基取代基，再將苯環另一側的酯基轉化為活性較強的碘基取代基，通過和乙酰氨基丙二酸二乙酯反應構建出氨基丙二醇結構，由于反應步驟長，收率只有約4%，人們在此基礎上進行了一系列的改進。

劉劍峰等［2］以2-苯乙醇和溴化鈉為起始原料，經取代、酰化、縮合等反應制得芬戈莫德。改進后的工藝路線使用價格較為便宜的試劑，降低了成本；避免了苛刻的生產條件，更利于環保，提高了總收率，為26.9%，但步驟仍比較長。

汪迅等［3］用氯代替換碘代，不使用比較昂貴的TFA/三乙基硅烷，而使用鈀碳進行還原反應，而且中間體不需要進行精制處理，即可進行下一步反應，有利于工業化生產。

熊開文等［4］又對此路線進行改進后，反應過程有6步反應，以正辛苯與氯乙酰氯為起始原料，經傅克酰基化、偶聯、酮羰基還原、酯基還原、酰胺水解及成鹽酸鹽等步驟制備鹽酸芬戈莫德，如圖2。此路線反應步驟簡潔，各步后處理簡單，可進行下一步反應，環境友好。總反應為六步反應，縮短了生產周期，但總收率只有約5.64%。

2　通過硝基取代甲醛縮合后還原進行構建

以上都是在原專利的基礎上進行改進，還有一些文獻報道重新構建氨基丙二醇結構。如姚雷等［5］此路線以辛基苯為原料，通過與溴丙酰溴進行傅克酰化反應后，再通過硝化反應，還原反應，以及同甲醛縮合等步驟得到氨基丙二醇結構。該方法共六步反應，生產周期較短，總收率40%～50%。收率較高，但是中間體經常以過柱子進行精制操作，不適合工藝化生產。

圖2縮寫注釋：TES：三乙基硅烷　THF：四氫呋喃

柯瀟等［6］CN103804123以三溴苯基丙烷為原料，與辛酰氯進行傅克酰化反應后，再通過還原反應，硝基取代、與甲醛縮合、還原成鹽步驟得到芬戈莫德，如圖3。最少只需要4步反應，簡化了操作，提高了產品收率，總收率可達31%，而且終產品純度可達99.8%以上，工藝可重復性好，易于工業化大生產，如圖3

圖3

3　結語

綜上所述，文獻6報道的路線以三溴苯基丙烷為原料，與辛酰氯進行傅克酰化反應后，再通過還原反應，硝基取代、與甲醛縮合、還原成鹽步驟得到芬戈莫德，步驟短，更適宜進行工業化大生產。

［1］Fujita et al.2-amino-1，3-propanediol compound and immunosuppressant：US，5604229［P］.1997-02-18.

［2］劉劍峰，蘇鵬等.芬戈莫德的合成.藥學研究2014 33（12）：739-741.

［3］汪迅.一種制備芬戈莫德的方法：中國，103922943 ［P］.2014-04-18.

［4］熊開文.一種芬戈莫德的制備方法及其制備中間體：中國，104529734［p］.2014-11-29.

［5］姚雷.一種鹽酸芬戈莫德的新合成方法：中國，104292115 ［P］.2013-07-19.

［6］柯瀟.一種鹽酸芬戈莫德的合成方法及其中間體：中國，103804123A［p］.2012-11-14.