甲磺酸伊馬替尼的合成工藝改進探索

王元元　劉剛（連云港潤眾制藥有限公司，江蘇　連云港　222000）

甲磺酸伊馬替尼的合成工藝改進探索

王元元劉剛（連云港潤眾制藥有限公司，江蘇連云港222000）

目的：探索并改進甲磺酸伊馬替尼的合成工藝。方法：將初始原料進行水相縮合反應，待取得伊馬替尼游離堿后，再同甲磺酸成鹽，進而合成伊馬替尼。結果：研究結果表明，采用析晶法作為后處理步驟，伊馬替尼的純度會隨著胺化反應溫度的降低，而呈上升趨勢。結論：甲磺酸伊馬替尼的合成工藝改進，不僅操作簡單，還可有效控制雜質生成，降低反應溫度，并通過析晶的過濾操作，充分提高反應效率，對優質產品生產具有促進作用。

甲磺酸；伊馬替尼；合成工藝

甲磺酸伊馬替尼是基于腫瘤細胞活動原理而設計出的酪氨酸激酶抑制劑，其屬于口服抗癌類藥物［1］。臨床上多被應用于治療加速期或急變期的細胞性白血病，以及經α-干擾素治療無效后的慢性期患者、無法行手術切除的GIST患者。本次研究主要以探索甲磺酸伊馬替尼的合成改進工藝為目的，現報道如下。

1　資料和方法

1.1一般資料

主要試劑選用伊馬替尼中間體、對氯甲基苯甲酰氯、N－甲基哌嗪；主要儀器為AVⅢ－500型磁共振譜儀、AccuTOF CS質譜儀、HP1100液相色譜儀。

1.2方法

先執行伊馬替尼中間體與對氯甲基苯甲酰氯的?；磻?，以制得產物；再執胺化反應，可制得伊馬替尼。改進的胺化步驟，采用5～10℃的溫度作為胺化反應條件，由此生成雜志顯著減少。改進后處理，把原先的氯仿萃取方法，改進為將反應液緩慢滴入到水和無水乙醇混合溶液的析晶法，其可實現晶體的析出，并且具有較好的析晶穩定體系，可大大提高反應速率，進一步得到純化。

2　結果

觀察并對比在不同溫度和不同后處理步驟的影響條件下，伊馬替尼純度的變化情況。若后處理步驟均采用析晶法，當胺化反應溫度處于5～10℃時，伊馬替尼純度可達最優值；若后處理方式分別采用氯仿萃取與析晶法，同在75～80℃的胺化反應溫度下，析晶法純度明顯較氯仿萃取法高；此外，同采用析晶法作為后處理方式，隨著溫度的降低，副產物減少，純度表現為上升趨勢，詳見表1。

表1　不同溫度、后處理法對胺化反應的比較

3　討論

制備伊馬替尼的過程中，副產物的生成與溫度變化有關聯，再加之伊馬替尼不易溶解于氯仿中，因此若采用氯仿萃取法作為胺化反應后處理步驟，將造成收率的嚴重損失，致使反應的總收率不佳，達不到理想的純化效果，從而導致產品純度低，需采取重結晶處理，才可進入下一階段的反應。

氯仿萃取法的應用可導致整個伊馬替尼的制備過程更加繁瑣、復雜，且收效不理想，并易造成大量產品的損失。該方法所提取出的伊馬替尼為粗品，純度比較差，必須采用乙酸乙酯執行重結晶處理后，才可獲得較高純度的產品，其制備過程的通常存在溫度高、反應收率低、后處理繁瑣等劣勢，故不提倡應用。因此推薦采用較低的胺化反應溫度作為基礎條件，并將原先后處理采用的萃取、濃縮、洗滌以及重結等操作，改進為析晶的整個過濾步驟，不僅可有控制副產物的生成，還可進一步提高伊馬替尼產品的純度，使的反應收率更理想。此外，采用析晶作為后處理步驟，其操作簡單、工業化批量生產較易，重現性也較好，應予以廣泛應用。據相關研究表明，胺化反應的溫度可嚴重影響伊馬替尼的提取純度［2］。溫度低對晶粒的形成極為不利，但溫度過高同樣不利于胺化反應，會導致析晶能耗增加，對產品的質量及收效均產生不利影響。因此推薦析晶溫度適宜在20～30℃。由于在執行析晶實驗的過程中，采用多種溶劑共同作用，反而不利于反應體系無法析晶，或析出非晶體物質，如油狀物等。因此推薦采用水與無水乙醇混合體系，并且由于伊馬替尼在水與無水乙醇的混合液中具有較小的溶解度，可使得絕大部分的產品能夠以晶體的表現形式析出，從而有效的簡化操作步驟，對提高產品純度、提高反應收率均具有促進效果，并且后續無需進行重結晶操作，可直接進入下一輪的反應階段。

本次研究，若后處理采用析晶法，當胺化反應溫度處于5～10℃時，副產物較少，伊馬替尼純度可達99.4%，收率達88.9%；若對比同75～80℃溫度下，氯仿萃取與析晶法的伊馬替尼純度，發現析晶法純度94.6%，高于較氯仿萃取法純度91.2%；此外，同采用析晶法作為后處理方式，隨著溫度的降低，伊馬替尼的純度表現為上升趨勢。

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼的合成工藝改進，不僅操作簡單，還可有效的控制雜質的生成，降低反應溫度，并通過析晶的過濾操作，充分提高反應效率，對優質產品的生產具有促進作用。

［1］張旭陽，劉冰妮，劉穎.甲磺酸洛美他派的合成工藝改進［J］.合成化學，2015，23（5）：445-448.

［2］高航，宗新杰，陳會慧.甲磺酸達比加群酯雜質的合成［J］.合成化學，2015，23（11）：1068-1073.