硝唑尼特的合成研究

湯建拓　張暉　徐承智（杭州澳醫保靈藥業有限公司，浙江　杭州　310018）

硝唑尼特的合成研究

湯建拓張暉徐承智（杭州澳醫保靈藥業有限公司，浙江杭州310018）

本文對硝唑尼特的合成路線以及反應條件進行了研究，確定了合成硝唑尼特的路線為乙酰水楊酸為起始原料，經草酰氯酰氯化后再與2-氨基-5硝基噻唑反應生成目標產物。該合成路線下的最優反應條件為：酰氯化與酰胺化均使用二氯甲烷作為反應溶劑；物料比例為n（草酰氯）：n（乙酰水楊酸）=2，n（乙酰水楊酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1.4；酰胺化步驟以三乙胺為縛酸劑。

合成；硝唑尼特；草酰氯；乙酰水楊酸；2-氨基-5-硝基噻唑

硝唑尼特（Nitazoxanide）即（2-乙酰氧基）-N-（5-硝基-2-噻唑基）苯甲酰胺，屬于一種典型的硝基噻唑酰胺類化合物。硝唑尼特作為一種廣譜的抗寄生蟲藥物對許多腸寄生蟲，如隱孢子蟲、腸賈第鞭毛蟲、阿米巴原蟲、蛔蟲、鉤蟲等均有很強治療效果［1-2］。因此研究硝唑尼特的合成方法以及生產工藝具有重要的經濟和社會意義。

1　實驗部分

1.1乙酰水楊酰氯的合成

于干燥的500mL三口燒瓶中加入9.46g乙酰水楊酸，加入100mL二氯甲烷作為溶劑，攪拌溶解后冰浴降溫至0℃。通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加草酰氯的二氯甲烷溶液。滴加完畢后，往反應體系中滴加幾滴DMF催化反應進行。反應1h后撤去冰浴，室溫反應5h。待TLC（氯仿：甲醇=5：1）確定反應完成后加入甲醇淬滅反應。反應液于旋轉蒸發儀上濃縮干，得到白色固體狀乙酰水楊酰氯。加入50mL二氯甲烷置換兩次，然后再加入100mL二氯甲烷溶解后備用。

1.2硝唑尼特的合成

將5.4g的2-氨基-5硝基噻唑加入到500mL三口燒瓶中，加入100mL二氯甲烷作為溶劑，攪拌溶解后冰鹽浴降溫到-10℃。將上一步所得的乙酰水楊酰氯溶液緩慢滴加到三口燒瓶中，滴加完畢后維持-10℃恒溫攪拌0.5h，然后開始滴加10mL三乙胺，滴加過程中維持體系溫度不超過-5℃。滴加完畢后，撤去冰鹽浴，于室溫條件下攪拌反應12h。待TLC（氯仿：甲醇=5：1）檢測反應完成后停止攪拌。將反應液于旋轉蒸發儀上濃縮干即得到硝唑尼特的粗品。

2　結果與討論

2.1反應溶劑的影響

表1　反應溶劑對酰氯化收率的影響

本實驗分別對酰氯化過程以及酰胺化過程中使用的溶劑進行了考察，具體結果如表1和表2所示。

從表中可以看到，對于酰氯化和酰胺化兩個合成步驟均為使用二氯甲烷的收率最高，這是因為二氯甲烷屬于極性非質子溶劑，而極性非質子溶劑有利于酰氯化和酰胺化反應，且二氯甲烷不和反應原料有任何反應，因此對于酰氯化和酰胺化反應均宜選用二氯甲烷作為反應溶劑。

表2　反應溶劑對酰胺化收率的影響

2.2乙酰水楊酸與草酰氯物料比例的影響

對于酰氯化反應步驟，兩種原料的理論反應物料配比應該為1：1，但是由于反應條件并非理想的等當量轉化，以及后處理對于雜質除去方便性的要求，需要增加草酰氯的用量。圖1為乙酰水楊酸與草酰氯物料比例對該步驟收率的影響。從圖中可以看出，隨著草酰氯用量的增加，該步驟產率逐漸提高；當n（草酰氯）：n（乙酰水楊酸）≥2.0時，收率幾乎不再提高。因此綜合考慮收率以及原料成本的情況下，兩種原料投料比例宜為n（草酰氯）：n（乙酰水楊酸）=2。

2.3乙酰水楊酰氯與2-氨基-5-硝基噻唑物料比例對收率的影響

對于乙酰水楊酰氯與2-氨基-5-硝基噻唑反應生成硝唑尼特的過程中，二者的理論物料比例應為n（乙酰水楊酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1：1，但是因為乙酰水楊酰氯活性極高，穩定性差，因此實際反應中需要增加其用量才能完全轉化。隨著乙酰水楊酰氯用量的增加，產率逐漸提高，當n（乙酰水楊酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）≥1.4時，產率提高不太明顯。因此，綜合考慮產率以及原料成本的情況下，兩種原料投料比例宜為n（乙酰水楊酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1.4。

3　結語

本文對硝唑尼特的合成路線以及條件進行了研究，考察了包括反應溶劑，物料比例以及縛酸劑種類等因素。最終確定了合成硝唑尼特的路線為采用乙酰水楊酸為起始原料，經草酰氯酰氯化后再與2-氨基-5硝基噻唑反應生成目標產物。該合成路線下的最優反應條件為：酰氯化與酰胺化均使用二氯甲烷作為反應溶劑；物料比例為n（草酰氯）：n（乙酰水楊酸）=2，n（乙酰水楊酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1.4；酰胺化步驟以三乙胺為縛酸劑。

［1］沈一平，管曉虹，馮振卿.光譜抗腸道寄生蟲藥硝唑尼特（nitazoxanide）研究進展［J］.國際醫學寄生蟲病雜志，2006，33（4）：221-224.

［2］Korba B E，Montero A B，Farrar K et al.Nitazoxanide，Tizoxanide and Other Thiazolides are Potent Inhibitors of Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus Replication［J］.Antivir al Research，2008，77（1）：56-63.