血清CA125值與胰腺癌高劑量少分次放射治療預后關系的研究*

任 剛　常公民　林 凱　王穎杰　夏廷毅*

血清CA125值與胰腺癌高劑量少分次放射治療預后關系的研究*

任 剛①常公民②林 凱③王穎杰①夏廷毅①*

目的：探討胰腺癌患者血清CA125值對高劑量少分次放射治療生存時間的預測作用。方法：選取初診的82例Ⅲ期胰腺癌患者，其中男性39例，女性43例，中位年齡60歲；放射治療前均行血清CA125和CA19-9檢查；處方劑量計劃靶區容積（PTV）50 Gy，腫瘤體積（GTV）65～70 Gy，15～20分次。82例患者入組，生存期的評估采用Kaplan-Meier法，生存差異的比較采用Logrank檢驗，Cox模型行多因素分析。結果：中位總生存時間為12個月。CA125異常組中位生存時間為11個月，正常組中位生存時間為14個月，生存分析顯示CA125與總生存時間有關，CA19-9與總生存時間的統計學無相關性，多因素分析顯示放射治療前CA125為患者總生存時間的獨立預后因素。結論：血清CA125水平在預測胰腺癌高劑量少分次放射治療生存時間方面有重要價值。

胰腺癌；血清CA125；血清CA19-9；預后；高劑量少分次放射治療

［First-author's address］ Department of Radiation Oncology， Air Force General Hospital， Beijing 100142， China.胰腺癌惡性程度高，預后差，5年生存率不到5%［1］。采用現代放射治療技術，按照高劑量少分次模式治療胰腺癌，可延長患者生存時間，并已逐漸應用于臨床［2-4］。血清CA19-9是胰腺癌常見的檢測指標，CA19-9明顯升高提示治療預后差［5］。然而，在對接受高劑量少分次放射治療的胰腺癌患者中尚未見到相關報道，也缺乏與CA19-9比較的結果。血清CA125作為一種血液腫瘤指標，在腫瘤診斷及預后方面具有重要作用［6-8］。為此，本研究通過分析治療前血清CA125值與患者總生存間的關系，判斷CA125在預測高劑量少分次放射治療胰腺癌患者生存時間方面的價值，為臨床實際應用提供有力依據。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2011年9月至2015年5月空軍總醫院確診的胰腺癌患者82例，其中男性39例，女性43例；年齡39～85歲，中位年齡60歲；胰腺頭頸部58例，體尾部24例，30例患者接受放射治療前減黃治療，病理診斷26例，21例患者同步化療，同步替吉奧膠囊80～100 mg/d，或吉西他濱，每周600 mg/m2。患者于治療前均簽署知情同意書。

1.2納入與排除標準

（1）納入標準：①組織學或細胞學病理確診的胰腺癌，如無病理診斷，需有臨床診斷，腹脹腹痛、黃疸和消瘦3個癥狀中的1項及以上，血清CA19-9明顯增高或動態增高超過正常值上限；②內科常規治療無效、滿足影像學診斷，CT診斷胰腺腫塊，并經核磁、3期CT及PET/CT的3項檢查中1項及以上確認，多學科會診確診；③胰腺癌按照美國癌癥聯合委員會癌癥分期手冊第7版胰腺癌進行TNM分期，定義為Ⅲ期；④卡氏評分量表（Karnofsky performance scale，KPS）評分≥60；⑤年齡≤85歲；⑥能平臥＞30 min；⑦簽署知情同意書。

（2）排除標準：①既往接受胰腺癌局部或系統治療，明確存在遠處轉移患者；②曾患有其他惡性腫瘤；③懷孕、哺乳期婦女；④大量腹水、治療過程中病情進展；⑤不能控制的胃十二指腸潰瘍及腸道梗阻。

1.3儀器與材料

CA125、CA19-9檢測儀器采用ADVIA Centaur全自動化學發光免疫分析設備（德國西門子公司）；放射治療設備采用Version4.0.4.17 Tomotherapy治療系統（美國安科銳Accuray公司），射線類型為6 MeV能量的X射線。

1.4檢測方法

在放射治療1周前于清晨空腹抽取靜脈血4 ml，分離血清，采用化學發光免疫分析法，測定血清CA125 及CA19-9水平，CA125＞35 U/ml、CA19-9＞37 U/ ml為陽性。

1.5放射治療方案

1.5.1胃腸準備及CT定位

（1）CT定位掃描前空腹口服3%碘帕醇250 ml，15 min后行CT定位掃描。

（2）患者仰臥位，雙手上舉，胸腹部熱塑成型體網固定，碘帕醇100 ml靜脈快注增強掃描，掃描范圍為肝頂部至髂骨上緣，平靜呼吸狀態下自然掃描，層厚4 mm，間距4 mm，定位圖像傳至靶區勾畫系統。

1.5.2靶區勾畫

由放射治療科醫生勾畫靶區大體腫瘤容積（gross tumor volume，GTV）、臨床靶區容積（clinical target volume，CTV）、計劃靶區容積（planing target volume，PTV）及危及器官。危及器官包括：胃、十二指腸、小腸、肝、腎及脊髓。GTV 以CT上所見的腫瘤體積為主，CTV為GTV外擴5 mm，PTV為CTV于頭腳方向外擴10 mm，左右外擴5 mm。

1.5.3處方劑量

PTV、CTV和GTV的主要劑量分別為50 Gy、60 Gy和65～70 Gy；分15～20次，每周5次。要求胃Dmax＜60 Gy，D1≤55 Gy，D3≤50 Gy，D5≤45 Gy，D10≤40 Gy。十二指腸Dmax＜55 Gy，D1≤50 Gy，D3≤45 Gy，D5≤40 Gy，D10≤35 Gy。

1.6隨訪評價標準

放射治療后1個月、3個月，以后每3個月復查，通過電話或門診隨訪獲取生存信息。總生存時間（OS）定義為從放射治療開始至患者死亡或最后隨訪的時間。

1.7統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學分析，生存分析采用Kaplan-Meier法計算，生存差異的比較采用Log-rank檢驗。Cox模型行多因素分析，P＜0.2的參數進入Cox多因素生存模型中。所有統計數據均以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1隨訪結果

截止至2015年8月31日，患者中位生存時間為12個月，1年OS率為47.0%，無進展生存（PFS）8個月，1 年PFS率為30.0%。

2.2生存分析結果

生存分析顯示性別、初診時是否體重下降（＜5 kg vs≥5 kg）、放射治療前減黃、年齡（＜60 vs≥60）、KPS評分（≤70vs＞70）、腫瘤部位、有無病理診斷、是否伴有區域淋巴結轉移、CA19-9（≤200 U/ml vs ＞200 U/ ml）及同步化療（是vs否）與總生存時間在統計學上無關（P均＞0.05），而CA125與總生存時間在統計學上明顯相關（P=0.015），見表1，如圖1所示。

表1　臨床因素與胰腺癌患者OS單因素分析結果

圖1　胰腺癌患者CA125值異常組與正常組的OS曲線圖

Cox多因素生存模型結果顯示，血清CA125水平是胰腺癌患者總生存時間的獨立預后因素，見表2。

表2　Cox多因素回歸分析結果

3　討論

胰腺癌起病隱匿、進展迅速，診斷時僅15%為早期并可接受手術治療，絕大部分患者處于晚期［9-10］。Ⅲ期胰腺癌患者按照美國NCCN治療指南及我國胰腺癌治療共識建議接受同步放化療治療，但療效并不能令人滿意，中位生存時間僅為6～12月［11］。本研究大部分采用單獨放射治療方式，中位生存時間達12個月，可見現代放射治療技術按照高劑量少分次劑量模式治療胰腺癌擁有延長患者生存時間的趨勢［12-13］。

一般認為血清CA125異常在婦科腫瘤中比較常見，尤其是卵巢腫瘤的檢測，此外，在肺癌、胃癌、胰腺癌以及結直腸癌等惡性腫瘤均有較高檢出率，但較卵巢癌，CA125在胰腺癌中的表達水平不如CA19-9，可與其他血清指標聯合使用增加診斷的敏感性和特異性［4，15］。多篇報道認為，血清CA125聯合CA19-9、CA242等指標有助于胰腺癌的診斷，在胰腺癌本研究血清CA125異常者在82例患者中占31.7%［5，16］。

本研究組之前曾檢測55例各期胰腺癌放射治療前血清CA19-9水平與生存時間的關系，發現CA19-9水平正常者較升高者獲得更長的生存時間，兩者中位OS分別為13.9個月和8.5個月［17］。Gu等［5］也通過研究獲得以上結論，可見血清CA19-9在胰腺癌放射治療預后方面有一定預測作用。在本研究中CA19-9與總生存時間之間未顯示出統計學差異，可能與采取的放射治療劑量模式存在差異及研究人群不同有關。

血清CA125水平在治療預后預測方面價值要比其診斷價值高得多。Luo等［18］發現，血清CA125比CA19-9可更好預測胰腺癌手術后的預后，目前關于CA125與CA19-9在胰腺癌放射治療預后預測方面的報道比較少見，本研究發現與CA19-9比較，CA125似乎更占優勢，是放射治療預后的獨立預后因素，表明其能更好的預示患者放射治療后總生存時間。

本研究結果顯示，血清CA125水平放射治療預后的指導價值，有一定的臨床應用指導意義，特別是在采用現代放射治療技術和劑量模式治療胰腺癌預后方面，又有了深入的研究。同時也尚存在不足，盡管有無病理診斷患者的生存時間無明顯差異，但本組患者大部分經臨床診斷，如均經病理診斷，明確惡性類型結果更有說服力。

［1］Garrido-Laguna I，Hidalgo M.Pancreatic cancer：from state-of-the-art treatments to promising novel therapies［J］.Nat Rev Clin Oncol，2015，12（6）：319-334.

［2］常冬姝，李平，王穎杰，等.全身γ刀治療局限期胰腺癌臨床結果分析［J］.中華放射腫瘤學雜志，2009，18（6）：470-473.

［3］Xia T，Chang D，Wang Y，et al.Dose escalation to target volumes of helical tomotherapy for pancreatic cancer in the phase I-II clinical trial［J］. J Radiat Oncol Biol Phys，2013，87（Suppl 2）：S303.

［4］任剛，王穎杰，邸玉鵬，等.基于PET圖像勾畫靶區在胰腺癌高劑量少分次放療中的應用及臨床意義［J］.腫瘤，2016，36（1）：77-82.

［5］Gu YL，Lan C，Pei H，et al.Applicative Value of Serum CA19-9， CEA，CA125 and CA242 in Diagnosis and Prognosis for Patients with Pancreatic Cancer Treated by Concurrent Chemoradiotherapy［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（15）：6569-6573.

［6］Liu L，Xu H，Wang W，et al.A preoperative serum signature of CEA+/CA125+/CA19-9＞/=1000U/mL indicates poor outcome to pancreatectomy for pancreatic cancer［J］.Int J Cancer，2015，136（9）：2216-2227.

［7］Yang XQ，Li Y，Chen C，et al.Preoperative serum carbohydrate antigen 125 level is an independent negative prognostic marker for overall survival in colorectal cancer［J］.Med Oncol，2011，28（3）：789-795.

［8］Liu L，Xu HX，Wang WQ，et al.Serum CA125 is a novel predictive marker for pancreatic cancer metastasis and correlates with the metastasisassociated burden［J］.Oncotarget，2016，7（5）：5943-5956.

［9］Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2015［J］.CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

［10］He Y，Zheng R，Li D，et al.Pancreatic cancer incidence and mortality patterns in China，2011［J］.Chin J Cancer Res，2015，27（1）：29-37.

［11］任剛，王競，夏廷毅.胰腺癌綜合診治中國專家共識（2014年版）放療部分解讀［J］.臨床肝膽病雜志，2014，30（12）：1249-1252.

［12］Ren G，Xia T，Wang Y.IMRT with capecitabine in advanced pancreatic cancer.In regard to Passoni et al［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，89（2）：431.

［13］Wang J，Xia T，Wang Y，et al.Long-term results of gamma ray-based stereotactic body radiotherapy in treatment of medically unfit or inoperable nonmetastatic pancreatic adenocarcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84（Suppl 3）：S815-S816.

［14］Wang Z，Tian YP.Clinical value of serum tumor markers CA19-9，CA125 and CA72-4 in the diagnosis of pancreatic carcinoma［J］.Mol Clin Oncol，2014，2（2）：265-268.

［15］O'Brien DP，Sandanayake NS，Jenkinson C，et al. Serum CA19-9 is significantly upregulated up to 2 years before diagnosis with pancreatic cancer：implications for early disease detection［J］. Clin Cancer Res，2015，21（3）：622-631.

［16］Zhang Y，Yang J，Li H，et al.Tumor markers CA19-9，CA242 and CEA in the diagnosis of pancreatic cancer：a meta-analysis［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（7）：11683-11691.

［17］邵銀劍，康曉黎，張麗娜，等.CA19-9在胰腺癌放療中的預后價值［J］.中國醫藥導報，2013，20（10）：26-29.

［18］Luo G，Xiao Z，Long J，et al.CA125 is superior to CA19-9 in predicting the resectability of pancreatic cancer［J］.J Gastrointest Surg，2013，17（12）：2092-2098.

Relationship between serum CA125 values and prognosis of pancreatic cancer by hypofraction radiotherapy/

REN Gang， CHANG Gong-min， LIN Kai， et al//
China Medical Equipment，2016，13（8）：48-51.

Objective： To investigate the predictive value of serum CA125 values to hypofraction radiotherapy for patients with stage III pancreatic cancer. Methods： 82 patients were selected whose primary diagnosis were stage III pancreatic cancer， including 39 cases of male and 43 cases of female. The median age was 60 years. They were examined by serum CA125 and CA19-9 before radiotherapy. The dose mode of radiotherapy was 50Gy for PTV and 65-70Gy for GTV in 15-20 fractions. Survival differences were compared with Log-rank test and Kaplan-Meier test， using Cox model for multiple factors analysis. Results： Median survival time （MST） was 12 months. MST of abnormal CA125 group was 11 months and MST of normal group was 14 months. Survival analysis showed that CA125 value was associated with overall survival （P=0.015）. CA19-9 value had no correlation with total survival time statistically （P＞0.05）. Serum CA125 value before radiotherapy was an independent prognosis factor for total survival time by multifactor analysis. Conclusion：Serum CA125 value has important prognosis value for pancreatic cancer with hypofraction radiotherapy.

Pancreatic cancer； CA125； CA19-9； Prognosis； Hypofraction radiotherapy

1672-8270（2016）08-0048-04 ［中圖分類號］R735.9

A

任剛，男，（1980- ），博士，主治醫師。空軍總醫院腫瘤放療科，從事胰腺惡性腫瘤放射治療及研究工作。

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.08.014

首都衛生發展科研專項（2014-1-5124）“以放療為主綜合治療不能手術局限期和（或）局部晚期胰腺癌的臨床系列研究”

①空軍總醫院腫瘤放療科 北京 100142

②空軍總醫院腫瘤內科 北京 100142

③空軍總醫院臨床檢驗中心 北京 100142

xiatingyi1959@sina.com

2016-01-15