對地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)中含馬兜鈴酸類中藥的研究

潘歡歡，張鑫，劉飛，陳美君，陳鴻平，劉友平

·品種品質(zhì)·

對地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)中含馬兜鈴酸類中藥的研究

潘歡歡，張鑫，劉飛，陳美君，陳鴻平，劉友平

目前，馬兜鈴酸類中藥的安全性問題已受到人們的廣泛關(guān)注，許多國家對含有馬兜鈴酸的中藥做出嚴(yán)格規(guī)定，但該類中藥的不規(guī)范使用依然存在。本研究總結(jié)了馬兜鈴酸的毒性作用以及地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)中含馬兜鈴酸類中藥的現(xiàn)狀，為該類中藥的安全使用提供參考和建議。

馬兜鈴酸；含馬兜鈴酸的中藥；安全性；地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)

自1993年，比利時學(xué)者 Vanhererghem［1］首次報道，一些婦女因服用含馬兜鈴酸成分的減肥藥，出現(xiàn)急性腎間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎衰之后，含有馬兜鈴酸（aristolochic acid，AA）的中藥會引起馬兜鈴酸腎病（aristolochic acid nephropathy，AAN）的問題一直都是人們關(guān)注的熱點。為保障人體用藥安全，防止AAN的發(fā)生，許多國家對含有馬兜鈴酸的中藥做出嚴(yán)格規(guī)定，但監(jiān)管部門并未引起足夠重視，該類藥物的不規(guī)范使用依然存在。在一些地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)中，對含有馬兜鈴酸的中藥，仍作為地方標(biāo)準(zhǔn)收錄，此類藥材在市場上流通存在安全隱患，對此應(yīng)給予高度重視。

1 含有馬兜鈴酸的中藥和制劑

馬兜鈴酸主要存在于馬兜鈴科馬兜鈴屬植物和細(xì)辛屬植物中，最常見的主要有馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、青木香、天仙藤、朱砂蓮、尋骨風(fēng)、細(xì)辛等；含有馬兜鈴酸的中藥制劑主要有龍膽瀉肝丸、婦科分清丸、排石顆粒、跌打丸、導(dǎo)赤丸、安陽精制膏、小兒金丹片、冠心蘇合丸、純陽正氣丸、十香返生丸、止嗽化痰丸等（見表1、表2）。這些中藥和中藥制劑中以關(guān)木通、廣防己和龍膽瀉肝丸引起馬兜鈴酸腎病的報道最多。

表1　含馬兜鈴酸的中藥材

廣防己廣防己Aristolochia fangchi Y. C. WU ex L. D. Chou et S. M.Hwang根青木香馬兜鈴Aristolochia debilis Sieb.et Zucc根地上部分朱砂蓮大葉馬兜鈴Aristolochia kaempferi Willd.根天仙藤北馬兜鈴Aristolochia contorta Bge.馬兜鈴Aristolochia debilis Sieb.et Zucc.尋骨風(fēng)綿毛馬兜鈴Aristolochia mollissima Hance.地上部分細(xì)辛屬Asarum細(xì)辛北細(xì)辛Asarum heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuricum （Maxim.） Kitag.漢城細(xì)辛Asarum sieboldii Miq. var. Seoulense Nakai或華細(xì)辛Asarum sieboldii Miq.全草

表2　含馬兜鈴酸的中藥制劑

2 馬兜鈴酸的安全性研究

馬兜鈴酸又稱馬兜鈴總酸，是硝基菲類有機酸類化合物，主要由馬兜鈴酸A、B、C、D、E及其衍生物組成［2］。馬兜鈴酸藥理作用廣泛，有抗癌、抗感染、終止妊娠及增強細(xì)胞免疫等功能［3］。隨著對其認(rèn)識的深入，馬兜鈴酸的安全性引起人們的廣泛關(guān)注。

2.1腎毒性

馬兜鈴酸對腎臟的損害主要表現(xiàn)在腎小管損傷或壞死，腎間質(zhì)纖維化，且這種損害是不可逆的。張娜等［4］研究含有不同劑量關(guān)木通的龍膽瀉肝湯給藥不同時間對大鼠腎功能和組織形態(tài)學(xué)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)關(guān)木通含量達(dá)到3 g·kg-1時，連續(xù)給小鼠灌胃12周，小鼠腎近曲小管上皮細(xì)胞會出現(xiàn)輕微的損害，當(dāng)關(guān)木通含量達(dá)到6 g·kg-1時，連續(xù)給小鼠灌胃4周，就出現(xiàn)較明顯的腎臟損傷，且損傷程度隨給藥時間的延長逐漸加重。對馬兜鈴酸腎毒性的實驗研究表明［5］，馬兜鈴酸的毒性主要作用在腎臟，會對腎小管和腎小球造成損傷，且毒性反應(yīng)較強。用含有馬兜鈴酸的關(guān)木通水煎液給大鼠灌胃，可致腎微血管損傷，制造慢性馬兜鈴酸腎病的模型［6］。馬兜鈴酸不僅會造成腎臟的形態(tài)學(xué)變化，引起腎功能衰竭，還會引起心包腫脹，血液循環(huán)障礙和血紅細(xì)胞的積累。此外，腎臟比心臟對馬兜鈴酸引起的損傷更敏感［7］。

除動物實驗之外，史文慧等［8］總結(jié)了59例因服用含AA的中藥而導(dǎo)致AAN的患者，有28例雙側(cè)腎功能均受到不同程度受損，50例出現(xiàn)雙腎縮小，且嚴(yán)重受損，大小不一。劉金淵等報道1位山村醫(yī)生因大量煎服關(guān)木通導(dǎo)致急性腎功能衰竭，最終死亡［9］。

2.2致癌性

長期服用含馬兜鈴酸的中藥，除了導(dǎo)致馬兜鈴酸腎病之外，可并發(fā)多臟器腫瘤，其中泌尿系統(tǒng)腫瘤主要包括腎透明細(xì)胞癌、膀胱乳頭狀移行細(xì)胞癌；消化道腫瘤包括肝細(xì)胞癌、結(jié)腸腺癌、乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；復(fù)合性腫瘤包括膀胱癌合并腎盂癌、膀胱癌合并輸尿管癌、乳腺癌合并膀胱癌，并且以泌尿系腫瘤發(fā)病率最高［10］。用含馬兜鈴酸的中藥給大鼠給藥，當(dāng)劑量達(dá)到10 mg·kg-1時，在腎臟會有19個microRNA（miRNA）出現(xiàn)顯著失調(diào)，且大多數(shù)miRNAs與癌病變有關(guān)；而在肝臟，只有miR-34a（腫瘤抑制基因）會出現(xiàn)顯著失調(diào)［11］。這就說明馬兜鈴酸的致癌性也主要表現(xiàn)在腎臟。

由于馬兜鈴酸腎毒性和致癌性的機制尚不明確，還在進(jìn)一步研究，至今并無有效的治療方法和藥物，這就提醒我們必須加強對含馬兜鈴酸類中藥的安全管理，預(yù)防此類疾病的發(fā)生。

3 國內(nèi)外對含馬兜鈴酸類中藥的規(guī)定

1999年，英國藥物安全委員會（CSM）建議立即禁止使用含有馬兜鈴酸的植物藥，同時英國醫(yī)藥管理局（MCA）也提出了對含馬兜鈴的中草藥在全英范圍內(nèi)進(jìn)行暫時性禁用，隨后又將其延續(xù)為無限期禁用［12］。2000年，美國食品和藥品管理局（FDA）主張禁止含有馬兜鈴酸成分的產(chǎn)品進(jìn)入美國，列出了禁止進(jìn)口的中草藥和中成藥清單，并于2001年宣布回收木通、馬兜鈴、防己等含有或可能含有馬兜鈴酸的植物藥和中成藥［13］。隨后，加拿大、馬來西亞、西班牙等國家也禁止含馬兜鈴酸類中藥的進(jìn)口和銷售。2002年，國際癌癥研究中心（IARC）將含馬兜鈴酸的中草藥列為一類致癌物［14］。國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）在2003年頒發(fā)了《關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知》（國藥監(jiān)注［2003］121號），取消了關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)；在2004年頒布了《關(guān)于加強廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知》（國藥監(jiān)注［2004］379號），取消了廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)。

可見，早在20世紀(jì)末，世界各國已經(jīng)注意到馬兜鈴酸類中藥的安全性問題，并相繼對此類藥材做出嚴(yán)格規(guī)定，但在我國地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)中，此類藥材并未引起足夠重視。

4 地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)收錄的含有馬兜鈴酸的中藥材名錄（見表3）

表3　地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)收錄的含有馬兜鈴酸的中藥材名錄

通過研究發(fā)現(xiàn)，這些藥材中馬兜鈴酸的含量均很高。周躍華等［15］對藥材中馬兜鈴酸A的含量進(jìn)行測定，結(jié)果4批冕寧防己中含有馬兜鈴酸A的含量為0.107 ％～0.278 ％，3批淮通中含有馬兜鈴酸A的含量為0.054 ％～0.215 ％，5批廣元防己中含有馬兜鈴酸A的含量為0.132 ％～0.445 ％，宜賓防己中含有馬兜鈴酸A的含量為0.105 ％，2批苕葉細(xì)辛中含有馬兜鈴酸A的含量為0.006 ％～0.035 ％，南坪細(xì)辛中含有馬兜鈴酸A的含量為0.044 ％，湘細(xì)辛中含有馬兜鈴酸A的含量為0.059 ％，山慈菇中含有馬兜鈴酸A的含量為0.007 ％。張萍等［16］采用HPLC測定了杜衡和山慈菇中馬兜鈴酸A的含量，結(jié)果分別為0.0040 ％和0.0010％。藥用部位不同，藥材中馬兜鈴酸的含量也不同。宋雙紅等［17］也采用HPLC測定了毛細(xì)辛根、莖、葉中馬兜鈴酸A的含量分別為4.28 μg·g-1、20.36 μg·g-1、1.95 μg·g-1。任華忠等［18］測定了8種不同產(chǎn)地朱砂蓮中馬兜鈴酸A的含量，結(jié)果均大于0.170 ％。除此之外，本實驗室也對細(xì)辛屬植物苕葉細(xì)辛進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)苕葉細(xì)辛藥材和飲片中馬兜鈴酸的含量均很高，可達(dá)到0.008 ％～0.042 ％。

細(xì)辛為馬兜鈴科馬兜鈴屬植物，含有馬兜鈴酸，至今仍收載于《中國藥典》2010年版中，并嚴(yán)格規(guī)定馬兜鈴酸A的含量不得過0.001 ％，以確保人們用藥安全。但從以上綜述的情況看，地方標(biāo)準(zhǔn)收載的藥材中含有馬兜鈴酸A的含量均高于0.001 ％，有的甚至高出幾十到幾百倍。其中冕寧防己、宜賓防己、廣元防己、淮通、南坪細(xì)辛和朱砂蓮在《四川省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2010年版中已被取消藥用資格，其他藥材仍收載于各省現(xiàn)行的藥材標(biāo)準(zhǔn)中，但均沒有對其中的馬兜鈴酸含量做出規(guī)定，甚至并未提到藥材中含有馬兜鈴酸。這就提示我們一些地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)過低，對含有AA的藥材重視不夠，這嚴(yán)重危害到人們的用藥安全。

5 思考與討論

馬兜鈴酸的危害讓我們必須對地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)過低這個問題重視起來，它的不規(guī)范會對人們的生命安全造成很大威脅。針對這一現(xiàn)象，作者認(rèn)為，在各地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)中，對于馬兜鈴酸含量高的藥材，應(yīng)該取消其藥用標(biāo)準(zhǔn)，禁止在市場上流通，盡量找到可以替代其療效的藥材；對于馬兜鈴酸含量低的藥材，不能僅用“用量不易過大”、“有毒”、“不宜久服”等這些含糊不清的語句來描述，要嚴(yán)格規(guī)定藥材的藥用部位，馬兜鈴酸的限量、用法和具體的用量。

本研究僅對地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)中含有馬兜鈴酸的藥材進(jìn)行了討論，含有其他毒性成分的藥材是否也存在相同的問題，仍需我們進(jìn)一步研究，希望各省、市、自治區(qū)在制定新版中藥材標(biāo)準(zhǔn)時把這個問題作為重點考慮，以保證人體用藥安全。

［1］ Vanherweghem JL，Depierreux M，Tielemans C，et al.Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women：association with slimming regimen including Chinese herbs［J］. Lancet，1993， 341（8842）：387-391.

［2］ 彭金玲，邊育紅，王麗，等.馬兜鈴酸腎毒性的研究進(jìn)展［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2013，01：59-64.

［3］ 王德平，毛曉春.中藥馬兜鈴酸的研究進(jìn)展［J］.北方藥學(xué)，2014，11：97-98.

［4］ 張娜，謝鳴.龍膽瀉肝湯對大鼠腎毒性的觀察［J］.中國中藥雜志，2006，10：836-839.

［5］ 徐曉月，張陸勇，江振洲.馬兜鈴酸Ⅰ腎毒性的實驗研究［J］.中國生化藥物雜志，2006，06：336-339.

［6］ Wang Y，F(xiàn)u W，Wang H，et al.Renal microvascular injury in chronic aristolochic acid nephropathy and protective effects of Cozaar［J］.Ren Fail，2012，34（1）：60.

［7］ Ding Y J，Chen Y H.Developmental nephrotoxicity of aristolochic acid in a zebrafish model［J］.Toxicol Applied Pharmacol，2012，261（1）：59.

［8］ 史文慧，郭蓉，羅朝利，等.59例馬兜鈴酸腎病的報道［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2008，02：101-102.

［9］ 劉金淵，曾漢基.大量煎服關(guān)木通致急性腎功能衰竭死亡1例［J］.中國中藥雜志，1994，11：692-693.

［10］ 陳利明，鄒建洲，劉中華，等.馬兜鈴酸腎病導(dǎo)致終末期腎病合并腫瘤的臨床研究［J］. 中國臨床醫(yī)學(xué)，2012，03：331-333.

［11］ Meng F，Li Z，et al.Tissue-specific microRNA responses in rats treated with mutagenic and carcinogenic doses of aristolochic acid［J］.Mutagenesis， 2014， Sep；29（5）：357.

［12］ UK MCK.UK MCA to ban certain herbals ［J］.Scrip，2000，2509 （1）：4.

［13］ 饒向榮，李深，李秀英，等.對美國FDA關(guān)于馬兜鈴中草藥腎損害的兩個通告分析［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2001，8（2）：82.

［14］ 常菲菲，王友群.馬兜鈴酸體內(nèi)毒性的產(chǎn)生及防治研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2010，03：117-124.

［15］ 周躍華，周娟，黃莎莎，等.部分馬兜鈴科藥材中馬兜鈴酸A的含量測定研究［J］.藥物分析雜志，2008，07：1075-1080.

［16］ 張萍，冉海琳，肖新月，等.細(xì)辛類植物中馬兜鈴酸A的定性及定量分析［J］.藥物分析雜志，2006，06：811-814.

［17］ 宋雙紅，色林格，陳蓓，等. HPLC法測定4種細(xì)辛中馬兜鈴酸Ⅰ和細(xì)辛脂素［J］.中成藥，2014，08：1711-1715.

［18］ 任華忠，萬麗，王書林，等.不同產(chǎn)地朱砂蓮中馬兜鈴酸A的含量比較［J］.中國藥業(yè)，2011，11：4-5.

（責(zé)任編輯：胡慧玲）

Study on traditional Chinese medicine containing aristolochic acid recorded in local Chinese medicinal materiastandards/

PAN Huan-huan， ZHANG Xin， LIU Fei， CHEN Mei-jun， CHEN Hong-ping， LIU You-ping//（School of Pharmacy，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine； Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine， Ministry of Education； National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research， Development and Utilization of Chinese Medicine Resources， Chengdu 611137， Sichuan）

At present， the security problem of traditional Chinese medicines containing aristolochic acid has attracted much attention. Many countries have make strict regulations on herbal medicines containing aristolochic acid， but irregular use of the traditional Chinese medicine still exist. This article summarizes the toxic effects of aristolochic acid， and discusses the present situation of Chinese herbal medicines containing aristolochic acid in local Chinese medicinal material standards， which provides references and suggestions for safe use of the traditional Chinese medicine.

Aristolochic acid； traditional Chinese medicine containing aristolochic acid； safety； local Chinese medicinal material standard

R 282

A

1674-926X（2016）03-002-04

長松蘿、沉香、臭牡丹等114個品種炮制規(guī)范編制

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點實驗室 四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點實驗室省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

潘歡歡（1990-），女，在讀碩士研究生，研究方向：中藥化學(xué)成分與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究Email：745957352@qq.com

劉友平（1964-），女，研究員，博士生導(dǎo)師；研

究方向：中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究Email：719281681@qq.com

2015-07-22