2型糖尿病視網(wǎng)膜病變凝血狀態(tài)研究

穆志靜, 王　立

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京　100053； *通訊作者，E-mail:wangli@mail.bjhb.gov.cn)

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2型糖尿病視網(wǎng)膜病變凝血狀態(tài)研究

穆志靜, 王立*

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100053；*通訊作者，E-mail:wangli@mail.bjhb.gov.cn)

目的探討2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的凝血狀態(tài)。 方法選取2010-11～2013-11期間宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科住院2型糖尿病患者160例(除外高血壓、冠心病、腦血管病等大血管病變)，根據(jù)有無糖尿病視網(wǎng)膜病變分為無糖尿病視網(wǎng)膜病變組(n=92例)和合并糖尿病視網(wǎng)膜病變組(n=68例)。同時(shí)選擇同期健康體檢者50例作為對照組。根據(jù)對抗凝血酶Ⅲ、蛋白C(protein C,PC)、蛋白S(protein S,PS)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial prothrombin time,APTT)、血漿凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、血漿纖維蛋白原(plasma fibrinogen,FIB)、血漿凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)的檢測評價(jià)凝血功能。結(jié)果與對照組比較，糖尿病組患者抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S活性明顯降低；凝血四項(xiàng)中APTT、PT縮短，F(xiàn)IB升高。糖尿病合并視網(wǎng)膜病變組APTT、PT及PC活性較無視網(wǎng)膜病變組明顯減少。結(jié)論抗凝血酶Ⅲ、PC、PS及凝血四項(xiàng)的測定可能有利于糖尿病患者凝血狀態(tài)的評估，有利于微血管并發(fā)癥的早期干預(yù)。

2型糖尿病；糖尿病視網(wǎng)膜病變；凝血功能

近年來，糖尿病的患病率呈持續(xù)上升狀態(tài)，許多研究均提示糖尿病是血栓前狀態(tài)[1]。血栓前狀態(tài)是很多因素引起的止血、凝血、抗凝系統(tǒng)失調(diào)的病理過程[2]。主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞受損或受刺激，血小板功能亢進(jìn)，凝血因子含量增高或被活化，抗凝蛋白含量減少或結(jié)構(gòu)異常，纖溶因子含量減少或功能減弱、血液黏度增高和血流減慢等一系列病理狀態(tài)。糖尿病的諸多并發(fā)癥與凝血狀態(tài)的異常息息相關(guān)。其中糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，已成為致盲的主要眼疾。根據(jù)WHO預(yù)測，全世界因?yàn)檠鄄考不际鞯? 700萬人中，糖尿病視網(wǎng)膜病變占4.8%[3]。糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，其病變進(jìn)展始于視網(wǎng)膜血管的變化[4]。目前對于糖尿病患者凝血及抗凝指標(biāo)的大規(guī)模研究較少，尚無明確的共識，需要進(jìn)一步深入探討和研究。本研究主要通過對糖尿病患者的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，綜合評價(jià)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的凝血狀態(tài)。為盡早采取干預(yù)措施提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對象

選擇2010-11～2013-11于我院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者160例，入組患者均符合1999年WHO關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中，2 h血糖水平≥11.1 mmol/L。

患者肝腎功能正常。排除其他類型糖尿病及糖尿病急性并發(fā)癥。排除各種重癥感染；腫瘤病史；其他內(nèi)分泌疾??；自身免疫性疾??；激素及免疫抑制劑服藥史；近期外科手術(shù)史；口服華法林，注射低分子肝素等抗凝藥物的患者。排除1周內(nèi)使用過影響凝血機(jī)制的藥物，如阿司匹林、維生素K等。

1.2分組

160例糖尿病患者，其中男81例，女79例，平均年齡(55.43±10.41)歲，病程(8.63±6.07)年。根據(jù)眼科專科醫(yī)師診斷有無糖尿病視網(wǎng)膜病變再行分組。糖尿病無視網(wǎng)膜病92例，平均年齡(54.69±12.13)歲，病程(8.55±5.93)年。糖尿病合并視網(wǎng)膜病變68例，平均年齡(55.61±10.92)歲，病程(9.07±6.61)年。健康對照組：均為同時(shí)期我院體檢門診健康體檢者，無糖尿病、高血壓、冠心病及其他慢性疾病，共50例，其中男24例，女26例,平均年齡(55.72±7.93)歲，無糖尿病、高血壓及冠心病史。糖尿病組與健康對照組年齡和性別相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.3臨床資料的收集

測定所有入組患者靜息狀態(tài)下的血壓、心率，測定身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI,kg/m2)=體重/身高2。測量腰圍時(shí)測量位置為通過兩側(cè)髂前上棘與第12肋下緣的中點(diǎn)的連線長度，測量臀圍時(shí)測量位置為通過兩側(cè)股骨大轉(zhuǎn)子連線長度。測量血壓為右上肢肱動(dòng)脈血壓，測量前讓患者安靜休息15 min，測量兩次，取其平均值(mmHg)作為血壓測量結(jié)果記錄。

1.4相關(guān)指標(biāo)的測定

所有入組者采血前一天22∶00點(diǎn)之后禁食，次日清晨于安靜狀態(tài)下采集靜脈血，測空腹血糖(FBG)、肝腎功能指標(biāo)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、載脂蛋白A1(apoA1)、載脂蛋白B1(apoB1)采用全自動(dòng)生化分析儀測定；空腹血漿胰島素水平。糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相色譜法檢測。由眼科專科醫(yī)師使用日本Kowa nonmyd7彩色眼底照相機(jī)采集眼底照片并明確患者眼底病變情況。

1.5凝血狀態(tài)的測定

所有入組患者于入院次日空腹?fàn)顟B(tài)下于肘靜脈采血測血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血漿抗凝血酶(AT Ⅲ)活性、蛋白C(PC)活性、血漿游離蛋白S(PS)活性、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、血漿纖維蛋白原(FIB)、血漿凝血酶時(shí)間(TT)。用含0.109 mol/L檸檬酸鈉0.2 ml的真空抗凝管采集靜脈血2 ml，充分混勻3 000 r/min,離心10 min(離心半徑18 cm)，分離血漿用于檢測凝血功能。PC采用發(fā)色底物法，PS采用凝固法，抗凝血酶Ⅲ采用發(fā)色底物法，試劑均為Stago公司提供。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1糖尿病組和健康對照組比較

糖尿病組BMI、APTT、PT、FIB、PC、PS及ATⅢ指標(biāo)與健康對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2糖尿病合并視網(wǎng)膜病變組與無視網(wǎng)膜病變組比較

糖尿病合并視網(wǎng)膜病變組在病程、FBG、HbA1c、較無視網(wǎng)膜病變組明顯升高，PC活性、PT、APTT明顯低于無視網(wǎng)膜病變組(P<0.05,見表2)。

指標(biāo) 糖尿病組(n=160)健康對照組(n=50)年齡(歲)55.32±5.1655.72±7.93病程(年)8.85±4.71-BMI(kg/m2)25.46±2.15*23.36±2.56FBG(mmol/L)9.18±5.38**5.10±0.50HbA1c(%)8.79±6.61*5.78±1.10PT(s)13.18±0.63*14.93±0.79APTT(s)35.92±4.11*37.65±3.87TT(s)16.99±5.2717.46±1.92FIB(g/L)3.42±1.35*3.01±0.96PC(%)98.71±21.46**114.00±19.15PS(%)81.43±22.49**100.83±16.91ATⅢ(%)90.02±14.37**112.67±9.85

與健康對照組比，*P<0.05，**P<0.01

指標(biāo) 無視網(wǎng)膜病變組(n=92)合并視網(wǎng)膜病變組(n=68)年齡(歲)54.69±12.1355.61±10.92病程(年)8.55±5.939.07±6.61△△BMI(kg/m2)25.37±3.2025.67±3.14收縮壓(mmHg)124±5 126±7 舒張壓(mmHg)77±4 80±9 FBG(mmol/L)8.52±3.0110.04±4.27△HbA1c(%)8.49±1.719.19±2.31△△PT(s)13.24±0.8813.10±0.82△APTT(s)35.98±4.2935.86±5.57△TT(s)17.09±2.1116.94±0.92△FIB(g/L)3.44±0.943.40±0.89PC(%)102.52±25.87 93.8±24.88△PS(%)82.36±43.6980.93±26.96 ATⅢ(%)90.77±13.4488.62±14.48

與糖尿病無視網(wǎng)膜病變組比較，△P<0.05，△△P<0.01

3　討論

隨著生活水平的提高，我國糖尿病的發(fā)病率逐年增加。糖尿病并發(fā)癥也隨之上升。糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見并發(fā)癥，且是導(dǎo)致青壯年失明的主要原因[6]。鄒海東等[7]的流行病學(xué)調(diào)查表明糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)發(fā)病率為27.29%，國外有報(bào)道稱其發(fā)病率為35%-65%[8]。隨糖尿病病程延長糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率有所增加[9]。本研究中糖尿病視網(wǎng)膜病變患者病程與無視網(wǎng)膜病變者相比明顯延長。

目前DR的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有些研究表明與微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常及微循環(huán)障礙有關(guān)。血管內(nèi)皮受損時(shí)，內(nèi)皮下膠原暴露，組織因子釋放增多，凝血途徑被激活。高血糖可對凝血酶形成糖基化修飾，導(dǎo)致凝血機(jī)制激活[10]。劉金花等[11]研究發(fā)現(xiàn)，DR患者凝血和纖溶功能出現(xiàn)不同程度的異常，處于血栓前狀態(tài)。反映凝血功能的指標(biāo)包括APTT，PT，F(xiàn)IB及蛋白C、蛋白S等?；罨糠帜蠲笗r(shí)間(APTT)縮短被認(rèn)為是高凝狀態(tài)的標(biāo)志。本研究中，2型糖尿病合并DR患者的APTT及PT較健康對照縮短，合并糖尿病視網(wǎng)膜病變患者APTT及PT的縮短更為明顯。纖維蛋白原主要由肝臟合成，是凝血酶的作用底物，纖維蛋白原的升高可以嚴(yán)重影響血液凝固和血液流變學(xué)，使血漿呈高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，本研究中糖尿病患者的纖維蛋白原水平較正常對照明顯升高，與李延廣等[12]的研究相一致。體內(nèi)的生理性抗凝物質(zhì)可分為絲氨酸蛋白酶抑制物、蛋白C系統(tǒng)和組織途徑抑制物三類?？鼓涪?ATⅢ)是重要的凝血酶活性抑制劑，當(dāng)其生成減少或耗竭時(shí)，可促進(jìn)血栓的形成。研究顯示，糖尿病患者的ATⅢ活性較低，對血栓素的中和作用顯著減弱。蛋白C(PC)系統(tǒng)是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要天然抗凝體系，是肝臟合成維生素K的依賴性糖蛋白，屬絲氨酸蛋白酶家族成員，其活性的發(fā)揮主要以活化蛋白C(APC)為主。PC經(jīng)凝血酶-TM復(fù)合物激活后，可滅活因子Ⅴ和Ⅶ，能促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物，同時(shí)通過滅活纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)，促進(jìn)纖溶酶原激活，激活纖溶系統(tǒng)，引起纖維蛋白降解增多，從而發(fā)揮抗凝血和促纖溶作用。蛋白S(PS)是APC發(fā)揮抗凝作用的重要輔助因子，PC及PS缺乏提示凝血活性增強(qiáng)，纖溶活性減弱，是血栓形成的原因之一。本研究中糖尿病患者的PC及PS活性，抗凝血酶Ⅲ活性較健康對照有所降低，合并DR的糖尿病患者的PC較單純糖尿病患者降低更為明顯,提示合并糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的高凝狀態(tài)更為明顯。

通過檢測糖尿病患者凝血功能的變化，可了解糖尿病視網(wǎng)膜病變與凝血活化狀態(tài)和血栓形成狀況之間的關(guān)系，以便更有針對性地采取預(yù)防和治療措施，改善糖尿病患者的生存治療和預(yù)后，延緩和減少糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生。

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穆志靜，女，1985-08生，碩士，住院醫(yī)師，E-mail:zhijing_mu@126.com

2015-11-12

R587

A

1007-6611(2016)03-0270-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.03.016