肝爽顆粒對大鼠非酒精性脂肪性肝炎的治療作用

楊素貞， 許紹嫻， 董　蕾， 王　華， 商博鑫， 秦　斌

(西安交通大學第二附屬醫院消化內科，西安　710004； *通訊作者，E-mail:dong556@126.com)

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肝爽顆粒對大鼠非酒精性脂肪性肝炎的治療作用

楊素貞， 許紹嫻， 董蕾*， 王華， 商博鑫， 秦斌

(西安交通大學第二附屬醫院消化內科，西安710004；*通訊作者，E-mail:dong556@126.com)

目的觀察肝爽顆粒對大鼠非酒精性脂肪性肝炎的治療作用，并探討其可能的作用機制。 方法60只雄性SD大鼠，隨機分為6組，正常組、模型組、多烯磷脂酰膽堿[71.25 mg/(kg·d)]陽性對照組、肝爽顆粒低劑量[117.19 mg/(kg·d)]組、中劑量[234.38 mg/(kg·d)]組和高劑量[468.75 mg/(kg·d)]組。正常組以基礎飼料喂養。高脂飼料喂養10周建立非酒精性脂肪性肝炎模型，造模成功后，藥物灌胃干預4周，模型組及正常組給予相應體積生理鹽水，干預期間，各組大鼠均喂食基礎飼料。ELISA試劑盒檢測血清及肝臟組織甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)，血清天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)，肝臟組織丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等指標；肝臟組織石蠟切片，HE染色觀察肝臟組織病理改變并做脂肪變性半定量分析。 結果與正常組比較，模型組血清AST、ALT、TC、TG,肝臟組織TC、TG、MDA均顯著升高(P<0.05)，肝臟組織SOD顯著降低(P<0.05)；與模型組比較，多烯磷脂酰膽堿陽性對照組和肝爽顆粒高劑量組血清AST、ALT、TC、TG，肝臟組織TC、TG、MDA均顯著降低(P<0.05)，肝臟組織SOD顯著升高(P<0.05)。與正常組比較，模型組肝臟HE染色可見肝細胞脂肪變性，脂肪浸潤(P<0.05);與模型組比較，多烯磷脂酰膽堿陽性對照組和肝爽顆粒高劑量組肝臟脂肪變性程度顯著減輕(P<0.05)。結論肝爽顆粒對高脂飲食誘導的大鼠非酒精性脂肪性肝炎有治療作用，其機制可能通過調節脂質代謝、減輕脂質過氧化損傷及氧化應激，改善肝臟功能及肝臟組織的病理變化，對大鼠非酒精性脂肪性肝炎發揮保護作用。

非酒精性脂肪性肝炎；肝爽顆粒；脂質過氧化；大鼠

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外明確的慢性肝病(病毒感染、自身免疫、遺傳因素等)及酒精(飲酒量>20-30 g/d)原因引起的肝細胞損害，過量脂質在肝細胞沉積為主要特征的臨床病理綜合征，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)由其發展而來[1],已是全球性健康問題,在中國的發病率越來越高[2]。目前治療方案包括生活方式干預、手術治療和藥物治療，常用藥物有吡格列酮、維生素E、他汀類及保肝藥物等，然而對于其長期療效和安全性仍有待進一步評估[3]。近年來中藥治療NAFLD受到關注，丹參、柴胡、虎杖等中藥的療效及作用機制已得到證實[4]。

肝爽顆粒是中藥復方制劑，主要成分有丹參、柴胡(醋制)、白芍、當歸、茯苓、白術(炒)、黨參、鱉甲(燙)、蒲公英、虎杖、夏枯草、桃仁等，肝爽顆粒具有疏肝健脾，消熱散瘀，保肝護肝，軟堅散結。前期研究表明，肝爽顆粒對慢性病毒性肝炎、CCl4引起的肝損傷有一定治療作用[5]，主要用于急慢性肝炎、肝硬化、肝功能損害的臨床治療。

本研究通過觀察肝爽顆粒對大鼠非酒精性脂肪性肝炎的治療作用，并探討其可能的作用機制，為其臨床應用提供實驗依據。

1　材料與方法

1.1實驗動物

健康SPF級SD大鼠60只，雄性，體重(200±20)g，由西安交通大學醫學部動物實驗中心提供，實驗動物生產許可證號：SCXK(陜)08-018。動物實驗符合西安交通大學醫學部動物實驗中心管理委員會有關動物管理和使用規定。

1.2藥品、飼料及試劑

肝爽顆粒由保定步長天浩制藥有限公司提供；多烯磷脂酰膽堿膠囊由賽諾菲(北京)制藥有限公司提供；高脂飼料、基礎飼料均購自北京科澳協力飼料有限公司，生產許可證號：SCXK(京)2014-0010；丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD) 測定ELISA試劑盒購自北京科盈美科技有限公司。

1.3動物模型的制備及給藥方法

實驗大鼠飼養于西安交通大學醫學部動物實驗中心，自由飲食飲水，12 h光照。基礎飼料適應性喂養1周后隨機分為6組：正常組、模型組、多烯磷脂酰膽堿陽性對照組、肝爽顆粒低、中、高劑量組，每組10只。模型組及各治療組均喂食高脂飼料[6](膽固醇2%，膽酸鈉0.5%，丙硫氧嘧啶0.2%，蔗糖5%，豬油10%，基礎飼料82.3%)；正常組以基礎飼料喂養，共10周。造模成功后，各組分別給予灌胃干預。肝爽顆粒低、中、高劑量干預組分別給予肝爽顆粒117.19 mg/(kg·d)，234.38 mg/(kg·d)，468.75 mg/(kg·d)，溶于生理鹽水，0.1 g/ml;陽性對照組給予多烯磷脂酰膽堿71.25 mg/(kg·d)，溶于生理鹽水，7.6 mg/ml;正常組及模型組分別給予相應體積的生理鹽水。共干預4周，干預期間各組大鼠均喂食基礎飼料。各組大鼠均在末次給藥后禁飲食24 h，稱重，10%水合氯醛3-4 ml/kg腹腔注射麻醉，常規開腹，腹主動脈取血，并經肝門迅速摘取肝臟。

1.4血清指標檢測

ELISA試劑盒，根據說明書步驟檢測血清中甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、天冬氨酸轉氨酶 (AST)及丙氨酸轉氨酶 (ALT)的含量。

1.5肝臟指標檢測

肝指數=肝濕重/體重×100%。稱取新鮮肝臟組織100 mg，按1∶9加異丙醇，用玻璃組織勻漿器制成10%的勻漿，低溫離心提取上清液，ELISA試劑盒測定甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)含量；稱取新鮮肝臟組織100 mg，加預冷生理鹽水，用玻璃組織勻漿器制成10%的勻漿，低溫離心提取上清液，ELISA試劑盒測定丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。所有操作均按照試劑盒要求進行。

1.6肝臟組織病理學觀察

取相同部位的肝左葉組織1塊，制備石蠟切片，HE染色并在光鏡下觀察肝臟組織病理改變，做脂肪變性的半定量分析。參考Brunt等[7]建議的脂肪病變標準，將光鏡下觀察到的肝臟脂肪性病變分為5個不同的等級，即-，+，++，+++，++++分別代表肝小葉內含脂滴細胞/總細胞為0，<1/3，1/3-2/3，>2/3，≈1。

1.7統計學分析

2　結果

2.1體重、肝濕重及肝指數的變化

與正常組比較，模型組肝濕重、肝指數均顯著增加(P<0.05，見表1)。與模型組比較，陽性對照組及高劑量組肝濕重、肝指數均顯著下降(P<0.05)，中、低劑量組肝濕重、肝指數雖有所下降，但無統計學差異(P>0.05)。與陽性對照組比較，高劑量組肝濕重、肝指數均無顯著差異(P>0.05，見表1)。6組間體重未見顯著差異。

組別n體重(g)肝濕重(g)肝指數(%)正常組10442.2±25.810.89±0.612.47±0.13模型組10456.0±16.012.29±0.62*2.70±0.05*肝爽顆粒低劑量組10459.7±7.812.04±0.472.61±0.07肝爽顆粒中劑量組10467.3±16.312.00±0.392.57±0.07肝爽顆粒高劑量組10458.7±22.811.44±0.42#2.49±0.11#多烯磷脂酰膽堿陽性對照組10464.8±30.611.39±0.87#2.45±0.08#

與正常組比較，*P<0.05；與模型組比較，#P<0.05

2.2血清AST、ALT、TC、TG 的變化

與正常組比較，模型組血清AST、ALT均明顯升高(P<0.05，見表2)。與模型組比較，陽性對照組、高劑量組及中劑量組血清AST、ALT均顯著下降(P<0.05)，低劑量組血清AST、ALT雖有下降，但無統計學差異(P>0.05)。與陽性對照組比較，高、中劑量組血清AST、ALT均無顯著差異(P>0.05，見表2)。

與正常組比較，模型組血清TC、TG均明顯升高(P<0.05，見表2)。與模型組比較，陽性對照組及高劑量組血清TC、TG均顯著下降(P<0.05)，中、低劑量組血清TC、TG雖有下降，但無統計學差異(P>0.05)。與陽性對照組比較，高劑量組血清TC、TG均無顯著差異(P>0.05，見表2)。

組別nAST(U/L)ALT(U/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)正常組10158.45±15.2466.67±4.621.41±0.480.56±0.15模型組10409.02±238.11*236.70±124.14*2.13±0.34*0.96±0.09*肝爽顆粒低劑量組10316.03±55.51172.67±18.851.93±0.120.88±0.10肝爽顆粒中劑量組10219.40±40.02#106.33±15.16#1.86±0.130.84±0.08肝爽顆粒高劑量組10160.87±67.81#70.51±21.01#1.55±0.22#0.68±0.10#多烯磷脂酰膽堿陽性對照組10174.05±135.98#88.82±84.29#1.66±0.31#0.66±0.07#

與正常組比較，*P<0.05；與模型組比較，#P<0.05

2.3肝組織TC、TG、SOD、MDA的變化

與正常組比較，模型組肝組織勻漿TC、TG含量明顯升高(P<0.05，見表3)。與模型組比較，陽性對照組及高劑量組肝組織勻漿TC、TG明顯下降(P<0.05)，中、低劑量組肝組織TC、TG均有所下降，但差異無統計學意義(P>0.05)。與陽性對照組比較，高劑量組肝組織勻漿TC、TG無顯著差異(P>0.05，見表3)。

與正常組比較，模型組肝組織MDA明顯升高(P<0.05，見表3)，SOD顯著下降(P<0.05，見表3)。與模型組比較，陽性對照組及高劑量組肝組織MDA均顯著下降(P<0.05)，SOD均明顯升高(P<0.05)，中、低劑量組肝組織MDA下降，SOD升高，但差異無統計學意義(P>0.05)。與陽性對照組比較，高劑量組肝組織SOD、MDA差異無統計學意義(P>0.05，見表3)。

2.4肝臟組織病理學檢查

肉眼觀察：正常組肝臟色澤鮮紅，表面光滑，邊緣銳利，質脆，觸之易出血，大小、形態規則；模型組：肝臟呈黃色，表面及切面油膩，邊緣圓鈍，體積增大，重量增加，屬典型肝細胞脂肪變性。與模型組比較，肝爽顆粒高劑量組及陽性對照組肝臟的色澤、體積和重量均有一定程度改善。

光鏡下觀察：正常組肝小葉結構規則，肝細胞排列整齊形成肝索，中央靜脈位于肝小葉中間，肝細胞呈多邊形，細胞核位于細胞中央且清晰可見，核大而圓，胞質紅染，無空泡形成，無明顯炎癥反應(見圖1)。模型組肝小葉輪廓欠清晰，肝細胞體積增大，肝索變粗，以中央靜脈周圍肝細胞較為明顯，肝細胞胞質內出現大量脂滴空泡，細胞核位于細胞邊緣，有少量中性粒細胞浸潤(見圖1)。與模型組比較，陽性對照組及肝爽顆粒高劑量組肝臟脂肪變性程度均有不同程度的改善，脂滴數量明顯減少(見圖1)。

表3各組大鼠肝臟組織勻漿中TC、TG、SOD、MDA的濃度比較

Table 3Comparison of contents of TC,TG,SOD and MDA in liver tissues among six groups

組別nTC(mmol/L)TG(mmol/L)SOD(U/ml)MDA(mmol/L)正常組101.03±0.080.80±0.091412.65±106.0365.14±3.19模型組102.71±1.40*1.40±0.30*1195.02±129.99*73.37±4.30*肝爽顆粒低劑量組102.66±0.511.14±0.261260.96±79.9672.55±6.88肝爽顆粒中劑量組102.51±0.521.13±0.181280.26±75.2969.72±3.20肝爽顆粒高劑量組101.52±0.41#0.82±0.30#1392.94±71.66#65.70±3.48#多烯磷脂酰膽堿陽性對照組101.75±0.55#0.96±0.31#1364.80±88.28#64.90±3.85#

與正常組比較，*P<0.05；與模型組比較，#P<0.05

圖1　各組大鼠肝臟組織病理變化 (HE染色，×200)Figure 1　The liver histological changes after different treatment (HE，×200)

正常組肝細胞均未見脂肪變性，而模型組肝細胞均有不同程度的脂肪變性，兩者比較差異有統計學意義 (P<0.05，見表4)， 這表明造模成功。與模型組比較，陽性對照組及高劑量組脂變程度顯著改善(P<0.05)，中、低劑量組脂變程度均有所減輕，但差異無統計學意義(P>0.05)。與陽性對照組比較，高劑量組脂變程度無顯著差異(P>0.05，見表4)。

3　討論

本實驗采用高脂飼料喂養10周以復制非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型。預實驗中，高脂飼料喂養10周后測大鼠肝功、血脂、肝臟組織HE染色，結果顯示造模成功。生活方式干預仍為NAFLD的首選治療方式[8]，故本實驗造模成功藥物干預期間，各組大鼠均給予基礎飼料喂養。

表4各組大鼠肝細胞脂肪變性程度的比較

Table 4Comparison of fatty degeneration of liver cells among six groups

分組n肝細胞脂變程度-++++++++++正常組10100000模型組1001270肝爽顆粒低劑量組1012250肝爽顆粒中劑量組1011350肝爽顆粒高劑量組1024310多烯磷脂酰膽堿組1024400

各組大鼠肝細胞脂肪變性程度用Kruskal-Wallis 秩和檢驗，模型組與正常組比較，P<0.05;肝爽顆粒高劑量組和多烯磷脂酰膽堿組與模型組比較，P<0.05

NAFLD的發病機制尚未完全明確,目前較認同Day[9]提出的“二次打擊學說”，第一次打擊為胰島素抵抗(IR)引起的脂肪在肝細胞內過量沉積，第二次打擊是在肝細胞內脂質過量沉積的基礎上的脂質過氧化，氧化應激和一些細胞因子參與的炎癥反應引起的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[10]。

NASH通常與代謝紊亂如血脂異常有關[11]。本研究結果顯示，與正常組比較，模型組大鼠血清TG、TC明顯升高，符合脂質代謝異常的表現；肝爽顆粒干預后，大鼠血清TG、TC水平均較模型組明顯減低，與陽性對照組無明顯差異。提示肝爽顆粒可改善非酒精性脂肪性肝炎大鼠脂質代謝異常作用。

丙氨酸氨基轉移酶(ALT)及門冬氨酸氨基轉移酶(AST)通常存在于肝細胞內，當肝細胞損傷時破裂入血，是常用的反映肝細胞損傷的酶學指標。本研究結果顯示，與正常組比較，模型組血清ALT、AST水平明顯升高，提示存在肝臟功能損害；肝爽顆粒治療后，大鼠血清AST、ALT水平較模型組顯著降低，提示肝爽顆粒可有效改善非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝功能，減輕肝細胞損傷。

組織學檢測肝臟脂肪變性是NAFLD的診斷標準，也是病變進展及療效評價的依據[12]。本研究結果顯示，與正常組比較，模型組肝組織病理學顯示有不同程度的脂肪浸潤，肝小葉輪廓欠清晰，肝細胞體積增大，肝索變粗，以中央靜脈周圍肝細胞較為明顯，肝細胞胞質內出現大量脂滴空泡，細胞核位于細胞邊緣，有少量中性粒細胞浸潤，符合NAFLD大鼠肝臟病理表現。肝爽顆粒治療后，肝臟脂肪變性程度均有不同程度的改善，脂滴數量減少，與多烯磷脂酰膽堿陽性藥物對照組無明顯差異，提示肝爽顆粒可有效改善非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝臟病理改變。

氧化應激是因為氧化物和抗氧化劑間平衡失調，氧化物產生過多，氧化物的主要來源是線粒體產生的反應性氧(ROS)，超過超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)、維生素E等組成的抗氧化系統的清除能力，導致需氧細胞損傷。過量脂質在肝細胞內沉積，肝攝取脂肪酸過量，產生大量的ROS，可通過電子傳遞直接氧化細胞大分子物質，破壞細胞功能及其完整性，損傷線粒體并導致呼吸鏈功能障礙，從而產生更多的 ROS，使脂質過氧化進一步加重，又進一步干擾肝內脂類代謝，形成惡性循環。丙二醛(MDA)作為脂質過氧化的最終產物, 可阻斷呼吸鏈中電子的轉運,其含量可反映機體內脂質過氧化的程度。超氧化物歧化酶(SOD)作為保護機體的抗氧化劑, 可清除氧自由基,、脂質過氧化產物, 減輕脂質過氧化進程，局部提高SOD活性可以有效地預防NAFLD的進一步發展[13,14]。故通過檢測肝臟組織勻漿中MDA及SOD的含量，可反映肝細胞脂質過氧化及氧化應激的嚴重程度。研究結果顯示，與正常組比較，模型組肝臟組織勻漿中MDA明顯升高，SOD明顯降低，說明NASH大鼠存在脂質過氧化。肝爽顆粒及多烯磷脂酰膽堿治療后能夠顯著增加肝臟組織SOD含量，并顯著降低MDA含量。故肝爽顆粒可能通過增強體內的抗氧化劑活性，減輕脂質過氧化作用，對非酒精性脂肪性肝炎大鼠起到一定保護作用。

藥理學研究證明，丹參有效成分丹參酮和總酚酸具有清除氧自由基和抗脂質過氧化的作用，可通過增強過氧化物酶體增殖物激活受體的表達，有效逆轉高脂飲食所致的肝脂肪變性和炎癥改變，并能抑制內源性膽固醇的合成，從而達到治療NAFLD的作用[15]；柴胡有效成分柴胡皂苷能降低NAFLD大鼠TG水平，減少脂質沉積，增加肝組織SOD含量[16]，從而達到抗氧化目的，所以肝爽顆粒中多成分通過多途徑參與NAFLD的治療。

本研究中，肝爽顆粒能改善高脂飲食誘導的非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝臟功能、脂質代謝紊亂及肝脂肪變性，減輕脂質過氧化及氧化應激水平，這些治療效果可能與上述作用機制相關。但復方中各組分的作用特點不能體現和/或代表肝爽顆粒的全部作用及特點；具體作用機制有待進一步研究。

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Ganshuang granules alleviates non-alcoholic steatohepatitis in rats

YANG Suzhen,XU Shaoxian,DONG Lei,WANG Hua,SHANG Boxin,QIN Bin

(DepartmentofGastroenterology,SecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004,China;*Correspondingauthor,E-mail:dong556@126.com)

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effect of Ganshuang granules on non-alcoholic steatohepatitis in rats.MethodsSixty male Sprague-Dawley rats were divided into six groups randomly(n=10 in each group): normal group, model group, polyene-phosphatidylcholine[71.25 mg/(kg·d)](positive control group), Ganshuang granules low dose[117.19 mg/(kg·d)] group, moderate dose[234.38 mg/(kg·d)] group and high dose[468.75mg/(kg·d)] group.The non-alcoholic steatohepatitis model was established by giving high-fat diet for 10 weeks. During the administration of drugs, all the rats were fed with basic diet. The levels of triglyceride(TG), cholesterol(TC), alanine aminotransferase(ALT), aspartate aminotransferase(AST) in serum,and triglyceride(TG), cholesterol(TC), malondialdehyde(MDA), superoxide dismutase(SOD) in liver tissues were detected by ELISA.HE staining was used for microscopic liver steatosis scoring.ResultsCompared with normal group，levels of AST,ALT,TC,TG in serum and TC,TG,MDA in liver tissues were significantly increased in model group(P<0.05)，while the content of SOD in liver tissue was decreased(P<0.05). Compared with model group, levels of AST, ALT, TC, TG in serum as well as TC,TG,MDA in liver tissues were decreased in positive control group and high dose group(P<0.05)，while SOD in liver tissue was increased(P<0.05). HE staining showed that the degree of steatosis in liver tissues was improved obviously in Ganshuang granules high dose group and positive control group(P<0.05).ConclusionGanshuang granules could have the protective effect on high-lipid diet-induced non-alcoholic steatohepatitis by ameliorating the oxidative injury, and improving the liver function and pathology in rats.

non-alcoholic steatohepatitis;Ganshuang granules;lipid peroxidation;rats

國家星火計劃項目子課題資助項目(2011GAB50001);“十二·五”國家科技支撐計劃子課題資助項目(2012BAJl8B03-03)

楊素貞，女，1989-12生，在讀碩士，E-mail：18191768066@163.com

2015-11-25

R575

A

1007-6611(2016)03-0205-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.03.003