2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的合成
——推薦一個大學有機化學實驗

汪劍波　宗乾收　沈錦錦　畢　成　吳晨俊（嘉興學院生物與化學工程學院，浙江嘉興314001）

2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的合成

——推薦一個大學有機化學實驗

汪劍波*宗乾收沈錦錦畢成吳晨俊
（嘉興學院生物與化學工程學院，浙江嘉興314001）

采用Knorr吡咯合成法，以乙酰乙酸乙酯和亞硝酸鈉為原料，在醋酸和鋅粉作用下采用“一鍋法”得到2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯。本實驗涉及到控溫、回流、重結晶、熔點測定、紅外光譜及核磁共振等實驗操作和分析檢測方法。該實驗原料簡單易得、產物收率高，結合波譜解析方法，可以培養和提高學生合成實驗的能力，加強學生對雜環合成和波譜解析的理解與分析。

乙酰乙酸乙酯；吡咯；Knorr合成法；一鍋法

www.dxhx.pku.edu.cn

吡咯及其衍生物作為有機化學中雜環化合物中重要的一類，廣泛存在于自然界中。如與生命過程有關的兩種含有吡咯環結構的色素中心——人類呼吸作用中血液的血紅素和植物綠色光合作用中的葉綠素，它們是在生物細胞單吡咯化合物膽色素原中被合成的，這些有芳香性的吡咯在基礎新陳代謝中起著重要作用［1，2］。吡咯類衍生物還普遍存在于生物堿，蛋白質，天然染料以及藥物中。例如，在海洋細菌中發現的溴代吡咯衍生物（Pyrrlonitrin）具有抗真菌活性［3］；常用于止痛和消炎的吡咯環類藥物（Ketorolar），作用與嗎啡硫酸鹽相同，用于緩和術后疼痛；在農藥方面，新型芳基吡咯類化合物，如殺蟲殺蝸劑溴蟲腈己廣泛用于多種作物的病蟲害防治［4］。此外，吡咯類化合物在香料、食品和功能材料等方面的應用也非常廣泛。

由于吡咯類衍生物用途非常廣泛，對其合成和反應的方法學研究一直受到重視。在經典的有機人名反應中，很多與吡咯的合成有關，如Paal-Knorr，Knorr和Van Leusen等反應［5］。近些年來，也有關于吡咯及其衍生物的新合成方法被報道［6，7］，并大量應用。

本文介紹的是利用Knorr吡咯合成法制備吡咯類化合物2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯，其分子結構式如圖1所示。

圖1　2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的結構式

1　實驗目的

（1）了解吡咯類化合物的來源、結構、性質及用途。

（2）利用Knorr吡咯合成法制備2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯，掌握該方法的反應機理。

（3）熟悉控溫、回流、重結晶、干燥等實驗操作方法；熟練運用薄層色譜監測跟蹤反應進度，并測試化合物的Rf值；熟悉化合物的熔點測定。

（4）了解并掌握有機化合物的紅外和核磁共振譜圖的解析方法。

2　實驗原理

本實驗以乙酰乙酸乙酯和亞硝酸鈉為原料，在乙酸和鋅粉作用下，利用一鍋法合成產物，其路線如圖2所示。

圖2　2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯的合成路線

Knorr合成法是合成吡咯類化合物的常用方法，它是由德國化學家Knorr［8］在1886年最先發現的。該反應常以α-羰基化合物與亞硝酸反應生成α-氨基肟，再與鋅粉反應原位生成α-氨基酮，此氨基酮與具有更強α-活潑氫的β-酮酯化合物在酸催化下得到亞胺結構化合物，亞胺經質子化后得到烯胺結構，再發生分子內縮合失去一個水合質子生成四取代的吡咯類化合物（圖3）。原料α-羰基化合物可以是醛、酮或酯，但β-酮酯化合物則須具有更強的α-活潑氫，還原劑一般是Zn/CH3COOH，Na2S2O4及Pd（C）/H2等。

3　儀器與試劑

儀器：電磁加熱攪拌器，數字熔點儀（上海申光WRS-1B），核磁共振儀（美國瓦里安Varian 400M）及傅里葉變換紅外光譜儀（美國熱電）。

試劑：乙酰乙酸乙酯，冰醋酸，亞硝酸鈉，鋅粉，95%乙醇，硅膠薄板，石油醚，乙酸乙酯。以上試劑均為分析純。

4　實驗內容

在帶有溫度計的250 mL三口燒瓶中，加入6.51 g乙酰乙酸乙酯（50 mmol）和冰醋酸（25 mL），置于冰水浴中。稱量1.72 g亞硝酸鈉（25 mmol）溶于3.5 mL水，加入恒壓滴液漏斗中，緩慢滴加到三口燒瓶中，保持燒瓶內溫度不高于10°C，約20 min內滴完，在此溫度下繼續攪拌1 h。另將3.1 g鋅粉（47 mmol），分5批次加入反應液中，每次投放應緩慢，保證燒瓶內溫度不超過25°C。加完鋅粉后，緩慢加熱升溫，每隔10 min升溫10°C，一直加熱至120°C，回流繼續反應30 min，用薄層硅膠板TLC監測反應進程。反應結束后，降至室溫，倒入100 mL冰水中，出現大量固體，經布氏漏斗抽濾后用冰水洗滌。得到的固體經95%乙醇（25 mL）重結晶，干燥后得淡黃色固體產物，稱重并計算反應收率。測定產物熔點、Rf值、紅外光譜圖及核磁共振譜圖。

目標產物為2，4-二甲基吡咯-3，5-二羧酸二乙酯，熔點為135－136°C，以石油醚-乙酸乙酯體積比為5:1作展開劑，Rf值約為0.32。IR（KBr）：v 270，1690，1675，1480，1432，1280，1198，1094，780，772 cm－1；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 9.28（s，1H），4.27－4.36（m，4H），2.56（s，3H），2.52 （s，3H），1.34－1.39（m，6H）；13C NMR（100 MHZ，CDCl3）：δ 165.5，162.0，139.3，130.9，117.9，113.5，60.3，59.4，14.4，14.2，12.0。

圖3　Knorr吡咯合成法的反應機理［9］

5　討論

1）本實驗合成吡咯類化合物，在實驗預習階段，可適當安排學生查閱一些相關文獻資料，了解吡咯類化合物的結構、來源、用途及合成等情況，這樣既能拓展相關的背景知識，也能激發學生的實驗興趣。

2）本實驗反應的收率較高。在實驗過程中，加鋅粉步驟要小心，因為是放熱反應，所以應少量多次加入，注意控制溫度。加完鋅粉后需緩慢升溫，并加熱至回流，確保鋅粉反應完全，此時會產生大量固體產物，可能會影響攪拌，可補加一定量溶劑乙酸，使反應順利進行。

3）本實驗內容基于Knorr合成法，涉及到多步反應“一鍋法”得到產物，對學生學習基礎有機化學反應知識可起到很好的鞏固作用。實驗內容豐富，包括控溫、回流、過濾、重結晶、干燥、薄層色譜、熔點測定、紅外光譜和核磁共振圖譜的解析等。其中產物的檢測部分（包括薄層色譜、熔點測定、紅外光譜、核磁共振譜的測試與解析）可根據具體的實驗教學條件和實驗學時情況進行合理調整。完成本實驗全部內容大致需要4 h。

［1］Battersby，A.R.Nat.Prod.Rep.1989，4（1），77.

［2］Milgram，L.The Colours of Life.An Introduction to the Chemistry of Porphyrins and Related Compounds.Oxford University Press: Oxford，1997.

［3］Hanessian，S.；Kaltenbronn，J.S.J.Am.Chem.Soc.1966，88（19），4509.

［4］徐尚成，蔣木庚.農藥，2003，42（2），5.

［5］Li，J.J.Name Reactions：A Collection of Detailed Reaction Mechanisms，3rd ed.；Springer:New York，2006.

［6］Estevez，V.；Villacampa，M.；Menendez，J.C.Chem.Soc.Rev.2010，39（11），4402.

［7］Joshi，S.D.；More，U.A.；Kulkami，V.H.；Aminabhavi，T.M.Curr.Org.Chem.2013，17（17），2279.

［8］Knorr，L.；Lange，H.Ber.1902，236，290.

［9］Kurti，L.；Czako，B.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis.Elsevier:London，2005.

Synthesis of Diethyl 2，4-dimethyl-pyrrole-3，5-dicarboxylate：Recommending a University Organic Chemistry Experiment

WANG Jian-Bo*ZONG Qian-ShouSHEN Jin-JinBI ChengWU Chen-Jun
（College of Biological，Chemical Sciences and Engineering，Jiaxing University，Jiaxing 314001，Zhejiang Province，P.R.China）

Using Knorr pyrrole synthesis，diethyl 2，4-dimethyl-pyrrole-3，5-dicarboxylate was synthesized via one-pot method with ethyl acetoacetate and sodium nitrite as starting materials in the presence of acetic acid and zinc powder.The experiment involves the experimental operation and analyses including temperature control，reflux，recrystallization，melting point，IR and NMR spectroscopies.The advantages of the experiment are simple raw materials and high product yield.The experiment is helpful for cultivating and improving the synthesis ability of students，as well as in-depth understanding of heterocyclic synthesis and spectral analysis.

Ethyl acetoacetate；Pyrrole；Knorr synthesis；One-pot method

O6；G64

10.3866/PKU.DXHX201510008

，Email:wjb4207@mail.ustc.edu.cn

浙江省自然科學基金項目（LQ15B060005）；嘉興學院教學改革項目（70115030）