脂質(zhì)沉積性肌病合并阿托伐他汀鈣致橫紋肌溶解癥的臨床及病理特征

馬娟娟　曹非　袁光雷　朱青　陸觀鳳

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脂質(zhì)沉積性肌病合并阿托伐他汀鈣致橫紋肌溶解癥的臨床及病理特征

馬娟娟曹非袁光雷朱青陸觀鳳

目的研究脂質(zhì)沉積性肌病(Lipid storage myopathy，LSM)合并阿托伐他汀鈣致橫紋肌溶解癥(Rhabdomyolysis，RM)的臨床表現(xiàn)及病理特征。方法回顧性分析1例LSM合并阿托伐他汀鈣所致RM的臨床和病理學(xué)資料。結(jié)果本例腦梗死患者在規(guī)律服用拜阿司匹林、阿托伐他汀鈣1年后漸出現(xiàn)睜眼困難、飲水嗆咳、四肢乏力。入院查肌酸激酶(CK)水平顯著升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平偏高。肌肉活檢：肌原纖維間脂滴輕度增多，部分區(qū)域肌纖維變性、橫紋模糊。停用阿托伐他汀鈣8 d后肌酸激酶水平和癥狀完全恢復(fù)正常和消失。結(jié)論LSM患者既往有阿托伐他汀鈣用藥史，逐漸出現(xiàn)四肢乏力，停用阿托伐他汀鈣后患者癥狀迅速消失，應(yīng)考慮合并阿托伐他汀鈣致RM，肌原纖維間脂滴輕度增多合并部分區(qū)域肌纖維變性、橫紋模糊是肌肉病理特征。

脂質(zhì)沉積性肌病阿托伐他汀鈣橫紋肌溶解癥病理

脂質(zhì)沉積性肌病(Lipid storage myopathy，LSM)是肌細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝障礙導(dǎo)致脂質(zhì)沉積的一種代謝綜合征[1]。橫紋肌溶解癥(Rhabdomyolysis，RM)是一組由于各種原因所致的骨骼肌損傷、細(xì)胞膜破壞、細(xì)胞內(nèi)容物釋放入血產(chǎn)生的臨床綜合癥，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致急性腎衰竭。近年國(guó)內(nèi)阿托伐他汀鈣致RM的報(bào)道呈增加趨勢(shì)[2]，但是LSM合并阿托伐他汀鈣致RM者目前報(bào)道罕見(jiàn)，本院近期確診1例，現(xiàn)將其臨床表現(xiàn)及病理特征分析如下。

1　臨床資料

患者/女，46歲。因“睜眼困難1年余，四肢乏力4 d。”入院。現(xiàn)病史：患者1年多前漸出現(xiàn)睜眼困難，近來(lái)逐漸加重，自覺(jué)晨輕暮重，1月前患者出現(xiàn)語(yǔ)速減慢，伴飲水嗆咳，4 d前出現(xiàn)四肢乏力，伴下肢近端肌肉疼痛、頭暈，有口干、惡心、視物模糊、耳鳴及聽(tīng)力減退，偶有視物旋轉(zhuǎn)。既往史：2013年5月開(kāi)始因腦梗死治療規(guī)律服用拜阿司匹林(100 mg/d)、阿托伐他汀鈣(10 mg/d)。入院神經(jīng)內(nèi)科查體：神志清楚，語(yǔ)速減慢，咽反射稍減弱，伸舌居中，四肢肌肉、肩胛帶、胸鎖乳突肌無(wú)萎縮，四肢肌力V-級(jí)，肌張力正常，雙下肢腱反射對(duì)稱活躍，病理征(-)，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常，頸軟，Kernig征(-)，感覺(jué)系統(tǒng)檢查無(wú)異常，眼外肌疲勞試驗(yàn)(±)。輔助檢查：2015年8月18日ALT 88 IU/L,肌酸激酶2112 U/L，TnI正常；血常規(guī)示白細(xì)胞11.93×109/L，N 81.59%。ECG、心臟彩超、肺部X片無(wú)異常。入院查ALT 87 U/L,AST 80 U/L,CK 1287 U/L,CK-MB 25 U/L,乳酸脫氫酶 437 U/L,á-羥丁酸脫氫酶 325 U/L，血、尿常規(guī)、甲狀腺功能、ENA、腫瘤全套、電解質(zhì)、抗O、血沉、hCRP、肌鈣蛋白正常。血清寄生蟲(chóng)抗體陰性。新斯的明試驗(yàn)陰性。心臟彩超：左室舒張功能減低。婦科B超：子宮肌瘤；右卵巢內(nèi)所見(jiàn)強(qiáng)回聲，鈣化灶？肺部CT平掃未見(jiàn)明顯腫瘤征象，頭頸磁共振無(wú)新發(fā)腦梗死及占位病灶。肌電圖+神經(jīng)傳導(dǎo)速度：(1)受檢肌肉未見(jiàn)異常自發(fā)電位，左右肱二頭肌、右三角肌運(yùn)動(dòng)單位電位平均時(shí)限偏窄(23%～28%)，右肱二頭肌、三角肌多相波增多(22%～28%)。其余所查肌肉運(yùn)動(dòng)單位電位平均波幅時(shí)限未見(jiàn)異常；(2)左右面神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度潛伏期正常；(3)左右面神經(jīng)、左腋神經(jīng)、右股神經(jīng)重復(fù)電刺激低頻區(qū)、高頻區(qū)未見(jiàn)波幅衰減及遞增。肌內(nèi)活檢病理檢查：(1)(圖1、圖2)電鏡下可見(jiàn)肌細(xì)胞大小及形態(tài)無(wú)明顯差異；肌細(xì)胞內(nèi)肌原纖維無(wú)明顯改變；肌原纖維間脂滴輕度增多，脂滴多散在分布，少數(shù)呈“串珠”狀排列，部分區(qū)域(肌膜下)伴糖原輕度增多；部分肌細(xì)胞間隙輕度增寬，區(qū)域性膠原纖維沉積；小血管無(wú)明顯改變；肥大細(xì)胞易見(jiàn)(圖1～2)；光鏡下可見(jiàn)肌束排列尚規(guī)則，部分區(qū)域肌纖維變性、橫紋模糊，肌間小血管擴(kuò)張、充血及脂肪組織浸潤(rùn)。

圖1可見(jiàn)少許壞死肌纖維細(xì)胞(HE染色200倍)

圖2肌纖維內(nèi)可見(jiàn)空泡(HE染色200倍)

入院后予以復(fù)合輔酶、核黃素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)治療后患者睜眼逐漸正常，四肢乏力、肌痛逐漸好轉(zhuǎn)，8 d后復(fù)查心肌酶：CK 77 U/L,AST 29 U/L,CK-MB正常，ALT 70 U/L，腎功能正常。隨訪至第3個(gè)月患者無(wú)睜眼困難、四肢乏力，四肢肌力正常，復(fù)查肌酶水平正常。

2　討　論

脂質(zhì)沉積性肌病(LSM)的病因尚不完全明確，已明確的病因包括原發(fā)性肉堿缺乏癥、戊二酸尿癥Ⅱ型，即多種酰基輔酶A脫氫酶缺陷、伴有魚(yú)鱗病的中性脂質(zhì)貯積病、中性脂肪沉積性肌病[3]。LSM臨床表現(xiàn)為無(wú)力、肌痛、假性肥大、腱反射減弱、肌源性損害、肌細(xì)胞中脂質(zhì)沉積，核黃素反應(yīng)型患者預(yù)后良好，但機(jī)制尚不明確。

LSM主要臨床類型包括①肉堿缺陷病：分為原發(fā)性和繼發(fā)性；②肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷：分為肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ缺陷病、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺陷病和肉堿原脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶缺陷病；③脫氫酶缺陷；④功能酶缺陷包括長(zhǎng)鏈脂酰3-羥脂酸-CoA脫氫酶缺陷病和β-氧化通路的線粒體三功能酶缺陷病；⑤其他包括三脂酰甘油累積病伴長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化障礙和電子傳遞黃素蛋白、輔酶Q10缺陷病等[4]。其確診需要油紅0或蘇丹黑脂肪染色來(lái)確認(rèn)脂肪在骨骼肌纖維內(nèi)的異常沉積[5]。致病基因主要ETFA、ETFB或ETFDH基因、LC22A5基因、PLPLA2基因、ABHD5基因，國(guó)內(nèi)關(guān)于LSM的病因研究發(fā)現(xiàn)，戊二酸尿癥Ⅱ型是LSM最常見(jiàn)的原因，而且多為核黃素反應(yīng)型，致病基因主要為ETFDH 6[6]。該患者停用阿托伐他汀鈣后給予核黃素治療效果顯著，近期有文獻(xiàn)報(bào)道中國(guó)人核黃素反應(yīng)性LSM多是由ETFDH基因突變所致[7]。但因其未查基因，故具體病因尚不能明確。

橫紋肌溶解癥(RML)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為①臨床癥狀：肌痛、乏力，CK水平顯著升高可超過(guò)正常上限10倍以上；②肌電圖：肌源性損害；③肌肉活檢：非特異性炎癥表現(xiàn)，肌紅蛋白尿。其中臨床癥狀和CK水平升高為主要依據(jù)[8]。引起橫紋肌溶解的可能原因有外傷、癲癇、中暑、遺傳酶缺乏、感染、電解質(zhì)紊亂、攝入藥物等，其中近乎80%的橫紋肌溶解是由藥物引起，藥物引起的橫紋肌溶解常累及腓腸肌和后背肌肉等特定肌肉群，甚至累及全身肌肉，而本例患者累及眼外肌罕見(jiàn)。

本例患者主要表現(xiàn)四肢乏力，下肢近端肌肉疼痛，睜眼困難，檢查提示肌酸激酶水平較正常值升高10倍以上，肌電圖提示肌源性損害，肌鈣蛋白、心臟彩超、甲狀腺功能、ENA、腫瘤全套、電解質(zhì)、抗O、血沉、新斯的明試驗(yàn)、肺CT、磁共振等檢查排除了心臟問(wèn)題引起的肌酸激酶水平升高以及重癥肌無(wú)力、副腫瘤綜合征、肌炎、甲亢及腦梗死復(fù)發(fā)等相關(guān)性疾病的可能，患者因腦梗死有長(zhǎng)期服用阿托伐他汀鈣、阿司匹林藥物史，且從未復(fù)查肌酶及相關(guān)指標(biāo)水平，此次發(fā)病病程1年余，停用阿托伐他汀鈣8 d后患者癥狀完全緩解，肌酶水平恢復(fù)正常。目前并無(wú)阿司匹林導(dǎo)致橫紋肌溶解不良反應(yīng)的報(bào)道，而阿托伐他汀類藥物有引起橫紋肌溶解不良反應(yīng)的可能，且這兩種藥物并非同一代謝途徑，排除外傷、感染、癲癇、電解質(zhì)紊亂原因，結(jié)合光鏡下可見(jiàn)肌束排列尚規(guī)則，部分區(qū)域肌纖維變性、橫紋模糊，肌間小血管擴(kuò)張、充血及脂肪組織浸潤(rùn)。考慮患者部分橫紋肌溶解與長(zhǎng)期服用阿托伐他汀鈣藥物合并脂質(zhì)沉積性肌病所致可能性大，患者入院后給予復(fù)合輔酶、核黃素等治療7 d后復(fù)查肌酶等相關(guān)指標(biāo)水平恢復(fù)正常。患者四肢乏力、肌痛已基本消失、睜眼正常，隨訪3個(gè)月后患者無(wú)睜眼困難、四肢乏力，四肢肌力正常，復(fù)查肌酶水平正常。進(jìn)一步佐證了患者部分橫紋肌溶解原因可能是服用阿托伐汀鈣合并脂質(zhì)沉積性肌病，而非單純脂質(zhì)沉積性肌病所致。

他汀類屬于HMG-CoA 還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，刺激細(xì)胞合成低密度脂蛋白(LDL)受體加速，使肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，具有顯著降低膽固醇和甘油三酯的作用[9]。他汀作為一種新型降脂類藥物，目前被臨床廣泛應(yīng)用，但應(yīng)用該藥物引起的不良反應(yīng)報(bào)道也呈增加趨勢(shì)，其中橫紋肌溶解是他汀類藥物嚴(yán)重、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，可能涉及的機(jī)制：(1)他汀類在抑制膽固醇合成同時(shí)可降低CoQ水平，后者是線粒體呼吸鏈重要組成部分，其缺乏造成線粒體功能紊亂，細(xì)胞產(chǎn)生能量減少，從而影響肌肉組織脂質(zhì)磷酰化氧化過(guò)程引起橫紋肌溶解；(2)可能與患者本身的遺傳因素相關(guān)[10]。據(jù)報(bào)道，單用他汀類致橫紋肌溶解發(fā)生率約0.1%或更低，美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作中有關(guān)肌肉安全性的評(píng)估報(bào)道對(duì)21項(xiàng)他汀類藥物研究180 000例患者的薈萃分析顯示，他汀治療致橫紋肌溶解高于安慰劑的發(fā)生率約為0.1%，聯(lián)合用藥致橫紋肌溶解的發(fā)生率增高，可達(dá)0.5%～2.5%[11]，其可能與藥物相互作用有關(guān)。

我國(guó)腦卒中患者第1年的復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%[12]，他汀類藥物已經(jīng)普遍應(yīng)用于腦卒中的二級(jí)預(yù)防及治療，中國(guó)缺血性腦卒中血脂管理指導(dǎo)規(guī)范I級(jí)推薦長(zhǎng)期使用他汀類可以預(yù)防缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)，尤其合并糖尿病的腦卒中患者無(wú)論基線LDL水平如何都應(yīng)在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加用他汀類藥物治療[12]，可見(jiàn)他汀類在腦卒中臨床應(yīng)用中的重要性，但在國(guó)內(nèi)近幾年來(lái)腦卒中患者使用他汀類引起橫紋肌溶解的報(bào)道增多。他汀類引起橫紋肌溶解的發(fā)生與年齡呈正相關(guān)，>60歲患者占65.63%[13]，腦卒中患者多為老年人，常合并原發(fā)性高血壓病、糖尿病等多系統(tǒng)疾病，屬于他汀類藥物致橫紋肌溶解的易感人群。此外，腦卒中患者常伴有智力下降、語(yǔ)言障礙、肌力減退，可掩蓋橫紋肌損傷的臨床癥狀，易漏診、誤診。本病例橫紋肌溶解不僅累及四肢，還出現(xiàn)睜眼困難，以往橫紋肌溶解病例中尚未報(bào)道過(guò)，難以與重癥肌無(wú)力鑒別，易誤診，而橫紋肌溶解少見(jiàn)、罕見(jiàn)的臨床表現(xiàn)更增加了診斷的難度。腦卒中患者使用他汀類時(shí)如何預(yù)防橫紋肌溶解的發(fā)生以及發(fā)生后的治療已成為臨床工作者需要關(guān)注的問(wèn)題。腎功能異常、甲狀腺功能低下、個(gè)人或家族遺傳性肌病史、既往他汀或貝特類藥物 (纖維酸衍生物) 肌損傷史、既往肝病史和/或大量飲酒、高齡等易感橫紋肌溶解癥的腦卒中患者在使用他汀類藥物前應(yīng)檢測(cè)肌酸激酶水平以及使用過(guò)程中注意患者有無(wú)肌痛、抽筋或無(wú)力等表現(xiàn)，定期檢測(cè)肌酸激酶水平、肝腎功、尿常規(guī)，注意避免與他汀類同代謝途徑的藥物合用，以防止血藥水平增加導(dǎo)致肌病及其他不良反應(yīng)，如阿托伐他汀與氯吡格雷、西洛他唑同為CYP3A4酶代謝，應(yīng)避免合用，同時(shí)應(yīng)注意腦卒中個(gè)體化劑量使用或輔助使用輔酶Q10減少橫紋肌溶解發(fā)生率，Bargossi等的研究表明補(bǔ)充外源性輔酶Q10可對(duì)抗因使用他汀類藥物所致的輔酶Q10減少。目前已有報(bào)道表明輔酶Q10可逆轉(zhuǎn)他汀類藥物引起的多種不良反應(yīng)，在橫紋肌溶解的救治中亦表現(xiàn)出明顯效果[14-16]。當(dāng)出現(xiàn)橫紋肌溶解不良反應(yīng)后應(yīng)立即停用當(dāng)前所使用的他汀類藥物及早期液體復(fù)蘇等綜合治療，出現(xiàn)橫紋肌溶解的腦卒中患者后期可使用致橫紋肌溶解發(fā)生率更低的其他降脂藥替代治療，如氯伐他汀等，或者使用選擇性抑制膽固醇吸收的藥物如依折麥布等有效、不良反應(yīng)更少的藥物。

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(2015-12-10收稿2016-04-16修回)

430074武漢，華中科技大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(馬娟娟)；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[曹非(通信作者)袁光雷朱青陸觀鳳]

R741

A

1007-0478(2016)04-0282-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.018