添加維生素D3治療50例緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化的研究

羅高權(quán)　楊路　梁磊　黎春鏞　陳狀　公方和

?

添加維生素D3治療50例緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化的研究

羅高權(quán)楊路梁磊黎春鏞陳狀公方和

目的探討維生素D3添加治療緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(RRMS)患者的臨床療效和安全性。方法將50例緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(RRMS)患者隨機(jī)分成維生素D3組和激素組，每組各25例，維生素D3組在激素治療的基礎(chǔ)上添加骨化三醇膠丸口服，治療前后檢測外周血T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+、Th1、Th2數(shù)量，評定NIHSS分值，觀察并記錄治療期間藥物的安全性及副作用。結(jié)果治療前維生素D3組與激素組在年齡、病程、性別以及NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后CD8+、CD4+/ CD8+、Th2數(shù)與治療前比較及治療后2組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后CD4+、Th1數(shù)、NIHSS評分與治療前比較及治療后2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論維生素D3添加治療緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(RRMS)患者具有較好的臨床療效。

維生素D3多發(fā)性硬化T細(xì)胞亞群激素

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病，其確切的病因以及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。維生素D3是一種類固醇衍生物，其通過與特異性核受體結(jié)合在鈣磷代謝、骨質(zhì)形成與礦化中發(fā)揮重要作用。除此之外，大量證據(jù)表明維生素D3具有免疫調(diào)節(jié)作用，維生素D3能調(diào)節(jié)天然免疫與獲得性免疫，有效抑制自身免疫反應(yīng)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D3缺乏與多種疾病相關(guān)，維生素D3缺乏與自身免疫性疾病的關(guān)系在多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中得到證實(shí)。本研究在常規(guī)治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化的基礎(chǔ)上添加維生素D3，其臨床療效明顯提高，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

所有受試者為2013年10月～2015年5月于廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)科住院或門診的緩解復(fù)發(fā)型MS(RRMS)患者，共計(jì)50例，其中男女各25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；病程≤3年；符合McDonald Criteria(2005)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前12月接受干擾素系統(tǒng)治療，淋巴輻射、環(huán)磷酰胺、其他免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療[6]。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者按1：1比例隨機(jī)分成維生素D3組和激素組，每組各25例。激素組以及維生素D3組治療前患者年齡、病程、性別、NIHSS評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1　2組治療前一般資料比較

1.2方法

1.2.1藥物治療

激素組[1]:從1000 mg/d開始，靜脈滴注3～4 h，連續(xù)靜滴5 d，然后改用500 mg/d靜滴，連續(xù)靜滴3 d，此后劑量階梯依次減半，每個劑量用3 d，至120 mg以下，可改為口服80 mg，1次/d，每個劑量3 d，繼續(xù)階梯依次減半，直至減停，原則上總療程不超過4周；維生素D3組[2]:予MS患者與激素組相同的治療手段，并在此基礎(chǔ)上加用骨化三醇膠丸(每粒0.25 μg)口服，1次/d，1粒/次，療程6個月。

1.2.2觀察指標(biāo)

治療評估點(diǎn)選擇在治療前及治療后。①免疫指標(biāo)檢測：外周血T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+、T1輔助細(xì)胞(Th1)、T1輔助細(xì)胞(Th2)；②美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)評分；③治療期間觀察藥物的安全性及副作用。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，每組治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，2組治療前、治療后比較用成組t檢驗(yàn)；等級資料用Ridit檢驗(yàn)。影響因素分析用多元分析。采用均在SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件包，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2組隨診患者見激素相關(guān)副作用：肥胖(激素組8例、維生素D3組6例)，胃痛及不適(激素組2例、維生素D3組3例)，肝功能異常(激素組2例、維生素D3組2例)。未發(fā)現(xiàn)維生素D3如頭痛、頭昏、高鈣、腎結(jié)石等相關(guān)副作用。

檢測治療前后所有受試者外周血T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+、Th1、Th2治療前后值，激素組及維生素D3組在治療前2組比較無明顯差異(P>0.05)；2組治療后CD4+及Th1較治療前均能明顯降低(P<0.05)，且維生素D3組差異程度優(yōu)于激素組(P<0.05)；在改善CD8+、CD4+/ CD8+、Th2方面2組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2～6)。

治療前NIHSS評分，激素組為17.04±3.64，維生素D3組為16.84±3.49，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((P>0.05)；治療后激素組為12.73±3.71，維生素D3組為7.04±3.51，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表7)。

表2　治療前后血CD4+數(shù)變化

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與激素組治療后比較，*P<0.05

表3　治療前后血CD8+數(shù)變化

注：與同組治療前比較，#P>0.05；與激素組治療后比較，*P<0.05

表4　治療前后血CD4+/CD8+變化

注：與同組治療前比較，#P>0.05

表5　治療前后血Th1數(shù)變化

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與激素組治療后比較，*P<0.05

表6　治療前后血Th2數(shù)變化

注：與同組治療前比較，#P>0.05

表7　治療前后NIHSS評分(分)

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與激素組治療后比較，*P<0.05

3　討　論

MS是臨床治療較為棘手的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病，目前對于該病的治療主要以抗炎及調(diào)節(jié)免疫為主，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也在積極地尋求更加有效且安全的治療手段。關(guān)于MS病因及發(fā)病機(jī)制仍未明確，目前多數(shù)研究表明其病因與遺傳因素、病毒感染、環(huán)境因素、內(nèi)分泌、年齡、情緒波動等因素有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制方面的研究證實(shí)CD4+與CD8+細(xì)胞在MS的發(fā)病和疾病進(jìn)程中起著致病性的作用[3]。Waldmann等[4]研究表明若及時清除血液中的CD4+T細(xì)胞可以防止MS患者病情的復(fù)發(fā)，并對急性期MS起治療作用。Th1及 Th2是CD4+T細(xì)胞的2個亞型，在MS急性期觀察這2個亞型發(fā)現(xiàn)Th1顯著性增加，而Th2的數(shù)量卻很少，若在發(fā)病期間予以β干擾素治療則2個亞型細(xì)胞因子的分泌情況則正好相反[5]，疾病的緩解期亦是如此，說明Th1型細(xì)胞因子可加重MS的病情，而Th2型細(xì)胞因子則對MS起保護(hù)作用，有助于病情的康復(fù)。在MS的不同進(jìn)展階段均能在病灶部位發(fā)現(xiàn)大量的CD8+T細(xì)胞浸潤[6]，CD8+T細(xì)胞能特異性殺傷靶細(xì)胞，誘導(dǎo)并參與自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的發(fā)生、發(fā)展過程，并且能夠分泌大量的炎癥因子，參與MS的發(fā)病及病情進(jìn)展。本研究選擇以上這些T細(xì)胞亞型作為觀察指標(biāo)以判斷實(shí)驗(yàn)方案中添加維生素D3的治療效果。

維生素D3是人體所需要的一種營養(yǎng)物質(zhì)，其傳統(tǒng)的主要生理學(xué)功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡，隨著對其深入的認(rèn)識，維生素D3近年還被發(fā)現(xiàn)其對細(xì)胞免疫有重要作用[7-8]。免疫細(xì)胞存在維生素D受體(VDR)，維生素D3通過體內(nèi)代謝活性產(chǎn)物1,25-(OH)2D3與VDR結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。1,25-(OH)2D3除了直接作用于T細(xì)胞外，還通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)抗原遞呈細(xì)胞的表型和功能，尤其是樹突狀細(xì)胞[9]。1,25-(OH)2D3只有在和特異受體即VDR結(jié)合后才能發(fā)揮其大部分生物學(xué)效應(yīng)[10]。1,25-(OH)2D3除可以抑制T細(xì)胞活性以外，還對白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子分泌起抑制作用[11]。而這些因子在 Th1、Th2的發(fā)生中起著重要作用。動物實(shí)驗(yàn)還表明維生素D3可以通過免疫抑制作用而完全預(yù)防實(shí)驗(yàn)性EAE[12],而撤除維生素D3則導(dǎo)致EAE進(jìn)展繼續(xù)，故認(rèn)為維生素D3的缺乏導(dǎo)致了大鼠對EAE敏感性增加。

本研究結(jié)果顯示，從表1可見2組患者的年齡、病程、性別和治療前NIHSS評分基線方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后CD8+、CD4+/ CD8+、Th2數(shù)與治療前比較及治療后2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后CD4+、Th1、NIHSS評分與治療前比較及治療后2組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明本研究常規(guī)激素治療添加維生素D3能有效調(diào)節(jié)在MS發(fā)病及病情進(jìn)展中起關(guān)鍵作用的T細(xì)胞亞群及改善神經(jīng)功能，可取得較好的臨床療效，拓寬了治療MS的思路，但需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究其治療機(jī)制。

[1]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組, 中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會.多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(201 1版).中華神經(jīng)科雜志，2012,4(45):274-280.

[2]Petchey WG,Hickman IJ.The role of 25-hydroxyvitamin D deficiency in promoting insulin resistance and inflammation in patients with chronic kidney disease:a randomised controlled trial[Z],2009:41.

[3]楊帆,顔光濤,李濤.多發(fā)性硬化相關(guān)T細(xì)胞免疫機(jī)制的研究進(jìn)展[J].免疫學(xué)雜志,2013,29(5):452-456.

[4]Wadiwala MF,Sonawalla A,Kamal AK.What is the role of free radical scavengers in acute stroke?[J].J Pak Med Assoc,2012,62(5):512-513.

[5]Ochi H, FengJun M, Osoegawa M, et al. Time-dependent cytokine deviation toward the Th2 side in Japanese mulitiple sclerosis Patients with interferon beta-lb[J]. J Neurol Sci ，2004,222(1-2):65-73.

[6]Bo L, Vedeler C A, Nyland H, et al. Intracortical mu1tip1e sclerosis lesions are not associatecd with increased Iymphocyte infiltration[J]. Mult Scler,2003,9(4):323-331.

[7]Baeke F,Korf H,Overbergh L,et al.Human T lymphocytes are direct targets of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the immune system[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2010,121(1/2):221-227.

[8]陸燕,黃高忠.維生素D 與老年認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2011,5(19):5725-5728.

[9]Fukazawa T,Yabe I,Kikuchi S,et al.Association of vitamin D receptor gene polymorphism with multiple sclerosis in Japanese[J].J Neurol Sci,1999,166(1):47-52.

[10]孫慶利,謝汝萍,王蔭華,等.維生素D受體基因多態(tài)性與多發(fā)性硬化的相關(guān)研究[J].中國臨床康復(fù),2004,8(31):6918-6919, 6922.

[11]李秀錦,能昌愛,仲飛,等.維生素D3的免疫調(diào)節(jié)作用[J].畜牧與獸醫(yī),2012,S1:106-111.

[12]Chaudhuri A.Why we should offer routine vitamin D supplementation in pregnancy and childhood to prevent multiple sclerosis[J].Med Hypotheses,2005,64(3):608-618.

(2015-10-09收稿)

Supplement of vitamin D3clinical in treatment of 50 cases of relapsing remitting multiple sclerosis

LuoGaoquan,YangLu,LiangLei,etal.

DepartmentofNeurology,GuangzhouArmyGeneralHospital，Guangzhou510010

ObjectiveTo study the clinical efficacy and safety of vitamin D3 in patients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) by using clinical randomized controlled study.Methods50 cases of relapsing remitting multiple sclerosis in patients with relief, were randomly divided into vitamin D3 group and prednisone group, 25 cases in each group, vitamin D3 group in the treatment of hormone based add calcitriol capsules. The lymphocyte subsets, CD8+, CD8+ T, Th1, CD4+/, CD4+, Th2, NIHSS scores were detected, and the safety and side effects of the drugs during the treatment were evaluated.ResultsThere was no significant difference between the treatment of vitamin D3 group and the hormone group in age, duration of disease, gender and NIHSS numerical (P>0.05), there was no significant difference between before treatment and after treatment in CD8 + and CD4 CD8 + cells and Th2 numerical (P>0.05), there was no significant difference between before treatment and after treatment in CD4 + Th1, NIHSS score (P<0.05).Conclusionvitamin D3 has good clinical effect in the treatment of RRMS, and can be used in clinic.

Vitamin D3Multiple sclerosisT lymphocyte subsetsHormone

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金(項(xiàng)目編號為A2014487)；廣東省公益研究與能力建設(shè)專項(xiàng)資金(項(xiàng)目編號為2014A020212259)

510010廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(羅高權(quán)黎春鏞陳狀公方和)，藥劑科(梁磊)；南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院康復(fù)科(楊路)

R744.5+1

A

1007-0478(2016)04-0245-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.007