恩度聯合同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床效果

趙柏林　戈　偉　鄭永法　羅　衛　尹竺晟　李長虎武漢大學人民醫院腫瘤中心，湖北武漢　430060

恩度聯合同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床效果

趙柏林戈偉鄭永法羅衛尹竺晟李長虎
武漢大學人民醫院腫瘤中心，湖北武漢430060

目的觀察恩度（重組人血管內皮抑素，YH-16）聯合同步化療、放療方案治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的近期臨床效果和安全性。方法回顧性分析2010年2月～2012年12月武漢大學人民醫院腫瘤內科經病理組織學確診59例局部晚期NSCLC患者的臨床資料。依納入標準，分為30例恩度聯合同步放化療組（試驗組）和29例同步放化療組（對照組），以客觀有效率（RR，CR+PR）、臨床獲益率（CBR）、1年生存率和1年無進展生存率為近期療效評價指標。評價血液學毒性、消化道反應、心臟毒性、放射性肺炎和放射性食管炎等毒副反應。結果 試驗組與對照組的RR和CR+PR分別為66.7%、37.9%，CBR分別為90%、69%，兩組的RR和CBR比較差異有統計學意義（P＜0.05），1年生存率分別為70.0%、51.7%，1年無進展生存率分別為56.6%、44.8%，差異無統計學意義（P＞0.05）。主要的不良反應有骨髓抑制、惡心嘔吐、心臟毒性、急性放射性肺炎及食管炎，兩組不良反應比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論 同步放化療聯合恩度治療晚期NSCLC的臨床治療近期療效好，其毒副反應可以耐受。

非小細胞肺癌；恩度；同步放化療；不良反應

［Abstract］Objective To evaluate the recent clinical efficacy and safety of Endostar（YH-16）combined with concurrent chemotherapy and radiotherapy in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Methods Clinical data of 59 patients confirmed by Department of Oncology in Renmin Hospital of Wuhan University with locally advanced NSCLC from February 2010 to December 2012 were analyzed retrospectively.According to the inclusion criteria，30 cases of them were treated by endostar plus chemoradiotherapy（trial group），29 cases of them were treated by chemoradio therapy（control group）.The response rate（RR，CR+PR），clinical benefit rate（CBR），1-year overall survival rate and 1-year progression free survival rate were evaluated for the short-term efficacy.The hematological toxicity，cardiactoxicity，gastrointestinal and radiation reactions were evaluated.Results The response rates were 66.7%and 37.9%in trial group and control group respectively.The clinical benefit rates of the trial group and control group was 90%and 69%respectively.The difference of these two groups in RR and CBR were statistically significant （P＜0.05）.The 1-year overall survival rate and 1-year progression free survival rate in trial group and control group were 70.0%vs 51.7%and 56.6%vs 44.8%respectively，without significant difference（P＞0.05）.The difference of main adverse reactions including gastrointestinal and radiation reactions，hematological toxicity，cardiactoxicity，acute radiation pneumonitis and acute radiation esophagitis between two groups were not statistically significant（P＞0.05）.Conclusion Endostar combined with concurrent chemoradio therapy can improve the short-term efficacy for advanced NSCLC and its toxicity can be tolerated.

［Key words］Non-small cell lung cancer；Endostatin/ endostar；Concurrent chemoradiotherapy；Adverse reaction

肺癌在我國發病率和死亡率均是最高的惡性腫瘤，其中80%的患者為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）且70%～80%確診時已為Ⅲ、Ⅳ期，不宜手術。同步放化療 （concurrent chemoradiotherapy，CRCT）是目前不能手術切除NSCLC的標準治療模式。許多臨床研究表明，抗血管生成藥恩度聯合化療增強了局部晚期NSCLC的臨床效果［1-2］。基礎研究發現恩度可能是通過改善乏氧狀態、使腫瘤血管“正常化”從而提高腫瘤的放射敏感性［3］。武漢大學人民醫院（以下簡稱“我院”）30例晚期NSCLC患者是應用恩度與CRCT聯合治療，并將同期單用CRCT方案的29例患者作為對照組進行比較，結果總結報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年2月～2012年12月我院腫瘤內科收治的59例晚期NSCLC住院患者，均經病理學檢查確診，具有可測量或可評價的腫瘤病灶，以往未接受過任何抗腫瘤治療，無放化療禁忌證。其中男44例，女15例；年齡44～80歲；鱗癌39例，腺癌20例；腫瘤淋巴結轉移（TNM）分期均為ⅢB期；KPS評分＞60分；血常規、肝腎功能、心臟功能等未見明顯異常。均經相關醫學倫理委員會批準，參與研究者均知情同意。依納入標準，分為30例恩度聯合同步放化療組 （試驗組），29例同步放化療組 （對照組）。試驗組和對照組的NSCLC住院患者的基本特征比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1　兩組局部晚期非小細胞肺癌住院患者的基本特征（例）

1.2治療方法

1.2.1試驗組治療方案恩度：7.5 mg/m2，一般用法為15 mg/d，加入生理鹽水500 mL中緩慢靜脈滴注，第1～14天連續給藥，間歇7 d重復給藥，每次滴注時間為3～4 h。化療方案：多西紫杉醇60 mg/m2，d1；順鉑30 mg/m2，d1～3，21 d為1個周期，共3～4個周期。

放療方法：調強放療（IMRT），所有患者都采用負壓真空體模來體位固定，進行CT模擬定位，掃描圖像范圍是從胸廓入口至肋隔角水平，掃描層厚3 mm，掃描完成后，圖像傳輸到Eclipse 8.6治療計劃系統（美國Varian公司）進行IMRT計劃。依據ICRU50號文件來勾畫靶區，包括肺部原發灶（GTV-T）、累及淋巴結區域（GTV-N），總劑量DT 60～76 Gy/30～38次，共6～8周。在放療的第1天同時開始恩度治療及化療。

1.2.2對照組治療方案 化療方案：多西紫杉醇60 mg/m2，d1；順鉑30 mg/m2，d1～3，21 d為1個周期，共3～4個周期。

放療方法：IMRT：所有患者都采用負壓真空體模來體位固定，進行CT模擬定位，掃描圖象范圍是從胸廓入口至肋隔角水平，掃描層厚3 mm，掃描完成后，圖像傳輸到Eclipse 8.6治療計劃系統（美國Varian公司）進行 IMRT計劃。依據ICRU50號文件來勾畫靶區，包括肺部原發灶（GTV-T）、累及淋巴結區域（GTV-N），總劑量DT 60～76 Gy/30～38次，共6～8周。在放療的第1天同時開始化療。

1.3療效評價

按方案治療2個周期后進行療效評價。療效判定［4］為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）（按WHO實體瘤客觀療效評定標準），以CR+ PR作為客觀有效率（response rate，RR）；CR+PR+SD作為臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）。腫瘤進展時間為治療開始至PD或末次隨訪時間。不良反應評定分為0～Ⅳ度（按WHO抗癌毒性分級標準）。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件分析，組間率比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法計算，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1近期療效

59例患者均可評價療效。試驗組CR5例，PR15例，SD 7例，PD3例，RR 66.7%，CBR 90%。對照組CR 2例，PR 9例，SD 9例，PD 9例，RR為37.9%，CBR為69%。兩組的RR和CBR比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.2生存率

全組病例治療后均隨訪至2013年12月，無失訪。試驗組和對照組1年生存率分別為70.0%（21/30）和51.7%（15/29），1年無進展生存率 56.6%（17/30）、44.8%（13/29），試驗組的1年生存率、1年無進展生存率均高于對照組，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.3不良反應

59例患者在整個治療過程中，毒副反應能耐受，安全性良好。兩組的不良反應主要包括骨髓抑制、惡心嘔吐、心臟毒性、放射性肺炎及食管炎。骨髓抑制包括白細胞、血小板減少及貧血。心臟毒性是心律失常，其發生例數較少且輕微，對癥處理后可緩解。試驗組中Ⅲ～Ⅳ度白細胞降低13例、血小板降低10例、貧血16例，心率失常5例，放射性食管炎3例，放射性肺炎1例，惡心嘔吐10例，對照組中Ⅲ～Ⅳ度白細胞降低10例、血小板降低8例、貧血13例，心率失常2例，放射性食管炎3例，放射性肺炎1例，惡心嘔吐11例試驗組中Ⅲ～Ⅳ度白細胞降低、血小板降低、貧血和心率失常發生率均高于對照組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組放射性食管炎及肺炎、惡心嘔吐的發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3　討論

目前已經證實CRCT的模式較序貫放化療的模式好［5］，推薦CRCT為標準治療方案。其中化療是以第三代化療新藥加鉑類組成為主，放療一般采用三維適形放療或者調強放療，但晚期NSCLC患者5年生存率仍然只有20%［6］。聯合應用重組人血管內皮抑制素治療NSCLC已成為了新的有效治療方案［7］。CRCT聯合抗血管生成藥物治療晚期NSCLC的應用問題愈來愈受到關注。

1971年，Folkman［8］首先提出了腫瘤的生長和轉移依賴于新生血管的生成，由此提出了實體瘤治療的一個關鍵靶點，即抗腫瘤血管生成治療。重組人血管內皮抑素（Endostatin，ES）是一種重要的血管生成抑制劑，是膠原ⅩⅧ羧基末端一個分子量為20 kD的蛋白水解片段。研究表明，ES可以特異性地作用在新生血管的內皮細胞上，從而抑制內皮細胞的遷移，同時促進內皮細胞凋亡來發揮抗血管生成作用［9］；另外，ES可以調節腫瘤乏氧誘導因子1-α（HIF1-α）和血管內皮生長因子（VEGF）等表達調節血管因子信號通路，改善乏氧狀態，實現多靶點發揮抗血管生成作用［10-12］。由于國外生產的內皮抑素性質不穩定、不能大規模的生產出來。而我國研究者通過加了9個氨基酸于內皮抑素肽鏈末端并采用大腸埃希菌作為表達體系，使該蛋白得以大規模的成功復性，生產出了新型重組人血管內皮抑制素（endostar，YH-16），中文名稱恩度。國內許多研究者［13-14］通過動物實驗發現恩度聯合放療可顯著抑制腫瘤生長，證實恩度聯合放療具有抗腫瘤生長的協同作用。其機制可能是恩度能將腫瘤雜亂無章的血管出現了“正常化”，“正常化”這一短暫時期中，腫瘤重新獲得了正常的氧供，乏氧狀態改善，放療效果提高［15-16］。同時恩度能夠使腫瘤細胞周期重新分布，可提高放化療效果，從而發揮抗腫瘤協同作用。在動物實驗中，ES可通過影響能量代謝和改變腫瘤微環境來增強放療療效［17］。王金萬等［1］研究者進行的Ⅲ期臨床研究表明了Endostar聯合NP方案化療能提高晚期NSCLC治療效果。有研究者［18］進行的多中心Ⅰ+Ⅱ期臨床試驗提示，恩度聯合同期放化療治療不可手術切除的Ⅲ期NSCLC近期療效和耐受性均良好。且本研究結果與徐慧琳等［19］系統評價結果相似。

以上的理論和臨床試驗提示恩度與化療、放療聯用有增敏作用并可提高臨床效果，為本研究提供了理論依據。本研究結果顯示，恩度聯合CRCT組RR為66.7%（20/30），CBR為90%（27/30）較單用CRCT組提高且差異有統計學意義。機制可能是恩度可以使腫瘤血管出現短暫的“正常化”［20］，增加化療藥物到達腫瘤的濃度發揮更大的殺瘤作用，并改善腫瘤的乏氧狀態，提高其放療效果。另外試驗組1年生存率、1年無進展生存率的改善效果略高于對照組，但差異均無統計學意義。需長期隨訪觀察治療后其局部控制以及總體生存。

安全性方面，曾有許多研究報道恩度導致患者出現室上性心動過速的心臟毒性。本研究中發現在試驗組中心律失常的發生率略高于對照組，但均較輕微，且差異無統計學意義，未發現嚴重的心臟毒性反應。本研究結果中其他的毒副反應，如惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性肺炎及食管炎等，兩組間差異均無統計學意義，與文獻報道相似［21］。

綜上所述，回顧性研究恩度聯合放化療同步治療晚期NSCLC表明，恩度聯合含鉑方案CRCT治療局部晚期NSCLC能提高其客觀有效率、臨床獲益率。恩度與CRCT聯合具有抗腫瘤的協同作用，且無明顯增加放化療的不良反應，故恩度與同步放化療聯合治療晚期NSCLC是一種安全、有效的方案，值得進一步開展多中心、大樣本、隨機臨床試驗。

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Endostar combined with concurrent chemoradio therapy in treatment of locally advanced non-small cell lung cancer

ZHAO BolinGE weiZHENG YongfaLUO WeiYIN ZhuchengLI Changhu
Department of Oncology，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei Province，Wuhan 430060，China

R734.2

A

1673-7210（2016）05（b）-0084-04

［基本項目］國家自然科學基金資助項目（30970860）。

趙柏林（1984.11-），男，武漢大學第一臨床醫學院2011級生物醫學工程專業在讀碩士研究生，主要從事腫瘤分子靶向治療的研究。

戈偉（1960.5-），男，博士，主任醫師；研究方向：肺癌的放射治療、綜合治療及靶向治療。

2016-01-11本文編輯：趙魯楓）