中國首個青少年成人型糖尿病（MODY）基因密碼的發現
——訪上海交通大學附屬第六人民醫院劉麗梅教授

本刊記者　黃 健

中國首個青少年成人型糖尿病（MODY）基因密碼的發現
——訪上海交通大學附屬第六人民醫院劉麗梅教授

本刊記者黃 健

劉教授在講課

全國最新糖尿病流行病學調查數據顯示，中國糖尿病患病率不斷上升，已從2010年的9.7%上升至2013年的11.6%，患病人數達1.19個億。其中一個顯著特點是：近5年中國青少年糖尿病發病率呈加倍增長的態勢。目前，中國已超越印度，成為“世界第一”糖尿病大國！

MODY (又稱青少年的成人起病型糖尿病), 定義為家族性常染色體顯性遺傳的特殊類型糖尿病, 典型病例通常在25歲以前發病，主要與原發性胰島素分泌缺陷有關。如果以中國最新流行病學調查發布的糖尿病患病人數為1.19億、而MODY的患病率為1～2%計算，中國的MODY患病人數已逾百萬，居世界第一。由于致病基因一直未能得到確定，極易漏診和誤診，難以辨因施治，從而成為了臨床診療的一大難點。

作為中國糖尿病研究領域的資深專家之一，劉麗梅教授就是在這樣的環境下，一鳴驚人。

2013年，她率領的研究團隊率先世界發現了第一個中國MODY致病基因——KCNJ11基因，為中國乃至亞洲人群MODY的基因診斷和個性化藥物靶向治療尋到了一擊致命的“關鍵靶心”。

這項被《國際糖尿病》雜志評為糖尿病領域“十大熱點之榜首”的發現，頓時轟動了整個業界。

“中國MODY致病基因的發現，推動了中國和亞洲糖尿病的基因診斷和轉化醫學研究的發展”不少專家這樣評價說。現任上海交通大學附屬第六人民醫院、上海市糖尿病研究所副所長的劉麗梅教授，也因此獲得了“2013年度中國糖尿病十大研究最具影響力研究獎”。

“我想我最好做一個醫生”

劉麗梅教授現任上海市糖尿病研究所副所長，從事青少年成人型糖尿病（MODY）、2型糖尿病及其并發癥的分子機制、基因診斷與個體化藥物靶向治療研究。

近年來，她以第一作者、通訊作者在Diabetes Care、Diabetologia等權威學術雜志上發表SCI收錄論著40余篇，榮獲國家科技進步獎二等獎、上海市科技進步獎三等獎、上海市醫學科技獎三等獎等。此外，她還參編項坤三院士主編的《特殊類型糖尿病》、賀林院士主編的《臨床遺傳學》等專著。

“我從小比較崇拜白衣天使治病救人，長大我想我最好做一名醫生。”說起少年時代的自己，劉麗梅如是說。

受益于改革開放，1982年，劉麗梅遂了從小的醫生夢，如愿以償地入讀了白求恩醫科大學（現為吉林大學）的外語醫學系（六年制）。

中國和日本建交以后，日文班開始風行于全國各地，而劉麗梅當時就讀的是日文班，課上均使用日語進行教學，日文上課要涉及很多英語外來語，所以對英語要求也很高。

畢業后，劉麗梅獲日本政府文部省獎學金資助到日本留學，在內分泌—生物化學領域繼續深造。

日本的醫學當時比國內發達，由于精通日語和英語，劉麗梅很快就融入了當地的學習生活。

“很多中國留學生到日本以后，只會英語，和一點點日語口語，但像我們日文班到日本去留學就很容易融進當地，學到那邊的先進技術，這是國家改革開放給我們帶來的進步。”

碩博連讀，兩次博士后，劉麗梅在日本留學的“抗日”時間長達十年。

她認為，海外的學習經歷對她從事糖尿病的研究有著根本性的、舉足輕重的作用。

這十年間，劉麗梅不僅學習了先進的技術，更學到了嚴謹、科學、敬業的先進理念，這為她回國后的研究工作打下了良好的基礎。

作為高學歷的優秀留學回國人員、海外引進高層次人才，回國后的劉麗梅深感責任重大。

她說，當時美國賓夕法尼亞大學給了她做博士后進一步研究的機會，待遇也非常好，當時的國家政策也說來去自由，但她覺得應該把自己在國外學到的先進技術和知識貢獻到祖國的醫學建設中來，真正服務于人民大眾和老百姓。

“借鑒他們一些技術，然后把我們自己的設計、思路，在這個基礎上進行創新，我們有我們的研究基礎，有我們的理論和頭腦。”劉麗梅說。

正是秉著這種“學習+創新“的理念，劉麗梅在青少年的成人起病型糖尿病（MODY）這塊，取得了突破性的進展。

劉教授在指導研究生做實驗

專家簡介：

劉麗梅，醫學博士（博士后）、教授、研究員、博士生導師。上海市領軍人才；上海市優秀學科帶頭人；上海交通大學附屬第六人民醫院、上海市糖尿病研究所副所長。

精通兩門外語（英、日語）。主要從事特殊類型糖尿病（如青少年成人型糖尿病MODY等)、2型糖尿病及其并發癥的遺傳、分子機制、基因診斷與個體化藥物靶向治療的精準醫學研究。以第一負責人承擔多項國家自然科學基金、上海市科委人才基金、上海市委組織部-人保局人才基金、上海市自然科學基金等項目。2013年率先世界發現“首個中國MODY”致病基因KCNJ11，為中國乃至亞洲人群MODY的基因診斷和個性化藥物靶向治療尋到了一擊致命的“關鍵靶心”，推動了糖尿病基因診斷與轉化醫學研究的進展。闡述該成果的論著發表于歐洲糖尿病權威雜志Diabetologia。2014年“揭秘中國MODY致病基因密碼”榮登“國際糖尿病十大熱點”榜首；同年榮獲“中國糖尿病十大研究最具影響力研究獎”；2015年榮膺“科學中國人年度人物”、上海領軍人才等榮譽。

劉教授2007年發現中國第一例、世界第三例M O D Y6/ NeuroD1突變家系和致病機理，被內分泌和糖尿病權威學術期刊“Endocrine Reviews”（影響因子IF=22.47分）所引用；2010年提出“PPARG基因P12A突變與smoking相互作用促發2型糖尿病腎病及其機理”，其假說為后續高加索人群研究所證實，論著發表于美國糖尿病權威雜志Diabetes Care，受到該雜志的高度評價。近年以第一作者、通訊作者在Diabetes Care、Diabetologia等雜志上發表SCI收錄論著40余篇。榮獲國家科技進步獎二等獎、上海市科技進步獎三等獎等。參編項坤三院士主編的《特殊類型糖尿病》、賀林院士主編的《臨床遺傳學》等。

轟動的三大成果

作為深耕糖尿病研究領域二十余年的劉麗梅教授，對中國糖尿病的現狀有著深刻的理解。

劉麗梅說，近年由于歐美飲食結構和生活習慣的流行，中國糖尿病患病率每年不斷攀升，目前人數已達1.19個億以上，位居世界第一。但其中一個顯著的特點是這幾年中國青少年糖尿病發病率呈加倍增長的態勢。

按照劉麗梅教授的說法，如果以中國最新流行病學調查發布的糖尿病患病人數為1.19億、而MODY的患病率為1～2%計算，中國的MODY人數已經超過百萬。

“這意味著在只有通過DNA檢測才能確定MODY診斷與分型的今天，上百萬的中國MODY型糖尿病病人尚未得到取決于基因診斷結果的個體化治療，而他們的家族親屬亦因得不到正確的遺傳信息而暴露于日益增高的糖尿病風險之中。因此，MODY防治形勢十分嚴峻。”

在糖尿病研究領域，劉麗梅帶領研究團隊，主要取得了三大突破性成果。

2007年，她和團隊發現了中國第一例、世界第三例神經源分化因子NeuroD1/MODY6突變家系，并率先研究了它的致病機理，這項成果領先了國內北京和廣州等其他城市的相關研究，在當時糖尿病界引起了轟動。論文被內分泌與糖尿病的權威學術期刊Endocrine Reviews等引用。

2010年，劉麗梅團隊發現“PPARG基因突變與smoking促進中國人2型糖尿病腎病發病與作用機理”，研究論著發表于美國糖尿病專業頂級權威雜志Diabetes Care上，其假說和研究結果在意大利白種人中得到證實。劉麗梅回憶，“此項成果引用率很高，引起了歐美以及國內外很多專家學者的關注，他們紛紛來信，邀請我去講學。”2011年在美國第71屆糖尿病年會（ADA）上，劉麗梅應邀做專題報告發言，她的發言摘要名列全球參會代表中的第七位，這是當時國內很少有人能擁有的機會。此次報告發言非常成功，她獲得美國ADA頒發的榮譽證書。

2013年，劉麗梅更是率先世界發現首個中國MODY致病基因——KCNJ11基因，研究成果發表在歐洲糖尿病專業權威雜志“Diabetologia”。

2014年2月，其成果“揭秘中國MODY致病基因密碼”榮登“2013年國際糖尿病十大熱點”的榜首。

2014年11月，劉麗梅這一糖尿病里程碑式的發現，更是使其本人獲得中華醫學會糖尿病學分會頒發的“2013年度中國糖尿病十大研究最具影響力研究獎”。

劉教授在指導研究生分析實驗數據

糖尿病也有“國籍”

“中國MODY基因”對于大部分的人來說，都是一個陌生的詞匯。這到底意味著什么？

劉麗梅向本刊記者解釋說，KCNJ11基因這項成果，對中國甚至是亞洲而言，都可稱作是糖尿病研究領域里程碑式的發現。

據劉麗梅解釋，美國糖尿病學會（ADA）根據糖尿病的發病原因將其分為4種主要類型，即1型、2型、特殊類型和妊娠糖尿病。

2型糖尿病又名成人起病型糖尿病，多于45歲以后起病，占糖尿病患者群體的90%～95%以上，患者體內產生胰島素的能力并非完全喪失，而是分泌功能相對缺失或不足，并且存在胰島素抵抗。

而MODY型糖尿病，又稱“青少年的成人起病型糖尿病”，是2型糖尿病中分化來的一種特殊類型，也是2型糖尿病的研究模型。

這種特殊的早發糖尿病，是一種家族性常染色體顯性遺傳的單基因糖尿病，一般一家三代中每代都有糖尿病，包括兄弟姐妹中多發糖尿病，發病人數大于等于3人，而且至少一人發病年齡小于25歲。

劉麗梅表示，“這種類型的糖尿病人群在中國潛伏很多，已超過百萬，而且它是家族遺傳性的，危害很大，所以對這種糖尿病的研究成為我們一個主要的研究方向”。

國外科學家之前發現的6種MODY型糖尿病的致病基因，廣泛分布于歐洲MODY型糖尿病人群中，在中國患者中卻幾乎找不到，存在顯著的種族差異，“無論是哪一種類型的調查，這六種致病基因的患病率在中國都是極其低的，總和小于5%以下”。

因此，劉麗梅認為，特殊類型糖尿病的致病基因存在顯著的種族差異，直接拿來國外的研究成果治不了“中國病”，必須破解MODY的中國基因密碼！而KCNJ11基因的發現正是彌補了這方面的空缺。

據了解，KCNJ11基因突變是迄今為止在中國MODY型糖尿病患者中發病率最高的，堪稱引發MODY型糖尿病的首個“中國基因”。找到了“中國基因”這一治療中國MODY型糖尿病的首要關鍵，就可以幫助醫務人員通過基因診斷確定MODY分型，實行靶向個體化治療，做到對癥下藥，控制糖尿病的進展及其并發癥的發生。

劉麗梅坦言，“基因診斷改寫糖尿病的歷史，我們的研究之所以能夠走在亞洲前列，正是因為我們發現了新的致病基因所做到的。”

中國MODY基因密碼

KCNJ11基因的發現，為中國MODY基因診斷開啟了先河，將使中國MODY基因診斷走向新的時代。

“糖尿病其實最重要的不是糖尿病本身，最可怕的是它的并發癥。患糖尿病的病人，其實最后都是全身功能的下降，會腎衰、失明、爛腳，甚至截肢。”劉麗梅認為，基因診斷的重要性在于可以幫助實現糖尿病的早發現、早診斷、早治療，減少漏診和誤診，提前基因診斷還可以改善糖尿病治療用藥和過程。

劉麗梅教授以胰島素為例作解釋，大多數MODY型糖尿病剛開始不需要胰島素治療，起碼最初的兩年到五年都不需要胰島素治療，口服降糖藥一樣可以解決胰島素分泌的問題。

“所以，基因診斷可以避免MODY患者盲目去打胰島素，以免發生低血糖或降糖效果不理想。通過前期的生活干預，控制飲食和運動，預防性地少量口服一些降糖藥物（如二甲雙胍），患者可以延遲發生高血糖和糖尿病的時間，出現并發癥的機率也會少了。”劉麗梅告訴本刊記者。

劉麗梅說，如果把基因診斷和精準治療導入到MODY型糖尿病、其他特殊類型糖尿病的診斷和治療及其預防中，那么將來對我們整個國家青少年糖尿病發病率的降低，并發癥的預防，還有提高整個人口的素質，降低醫療負擔，都有非常重大的意義。

劉麗梅說，全基因組測序技術的出現對醫學所有領域來說是一次革命性的進步。“對于每個生物個體來說，基因組包涵了其整個的遺傳信息。全基因組測序技術能夠全面、精確地分析基因組的堿基序列，從而破解其所包含的遺傳信息，揭示基因組的復雜性、多樣性。此外，通過對不同個體或群體的比對，可以發現遺傳突變或變異，加深對各種疾病發生、發展的了解，進而制定相應的應對方法。全基因組測序技術將會使人類對自然界生物及自身的了解更加深入，并給人類的健康帶來實際利益。

如今，劉麗梅的團隊，正面向全國，接受各地的青少年成人型糖尿病（MODY型糖尿病）患者及其家族的遺傳咨詢，并且可以為部分青少年糖尿病患者的家庭免費進行基因診斷，為患者優化的個體化治療提供最佳方案。

而她建議，很多人小小年紀就得上了四五十歲中年人才發病的成人型糖尿病，雖然遺傳有不可推卸、不可更改的責任，但糖尿病防治更關鍵的還在于養成良好的生活習慣與環境。吃的多、動的少使得青少年成人型糖尿病預防控制一直很難，要想預防，必須從培養良好的生活習慣開始。

對話劉麗梅：

1團隊成員要你中有我我中有你

本刊記者：您是如何帶領自己的團隊的？您認為一個科研團隊秉持什么樣的理念才能獲得像你們現在這樣的成就？

劉麗梅：我認為團隊最重要的是嚴謹、科學、與時俱進，這是我們國家強調的與時俱進。與時俱進就是密切跟蹤國際最新的科學前沿動態，把我們的實踐和研究結果及時分析和高度概括，搞好我們的科學成果，我認為這是團隊最重要的。我們目標是要努力打造一支能具有競爭能力、能主持國家重點、重大科研項目的學術骨干梯隊。我們認為團隊成員必須要團結合作，就是要求團隊的成員你中有我我中有你。這意味著對每個人分工合作的項目要有所了解，有所兼顧。就是說你雖然做家系采集組或哪一個組，但要與分子遺傳實驗組、動物模型組、細胞實驗組在一起定期召開討論會，做進展匯報，整理存在的問題，然后大家一起討論，在每一個人工作的基礎上進一步合作，完成我們每一個科研項目的任務。

本刊記者：在未來的3到5年或5到10年，對于個人和團隊，您有一個怎樣的愿景與展望？

劉麗梅：我相信在未來的3到5年，或者說5到10年，在特殊類型糖尿病方面，我們會取得國際性矚目，有突破性進展的研究成果，不僅能夠引領中國和亞洲，還可以引領世界的MODY型糖尿病，尤其MODY-X致病基因研究，我相信這一天會到來。

2協調好了工作生活兩不耽誤

本刊記者：作為一名科研專家，您的生活和工作是如何協調的？有什么愛好？

劉麗梅：醫院其實給了我們很多假期，但我都沒有休息過。因為工作做不完，我熱愛這個專業和事業。業余愛好喜歡打乒乓球和健身，我還是今年六院的兵乓球賽冠軍咧。我覺得人重要的是有聰明的頭腦去協調，協調好了，生活和工作才能互不耽誤。現在我協調得還算可以，生活還比較平穩。

本刊記者：您認為一名優秀的醫學科研工作者在科研工作中應當具備怎樣的素質？

劉麗梅：我自己也帶了十幾名碩士和博士研究生。現在我覺得教學生最主要的是言傳身教、以身作則、率先垂范，還有事必躬親。我在教學方面做到了這一點，因為你自己說的跟做的都不一樣，學生怎么跟你學呢？我對學生嚴格，對自己更嚴格，所謂嚴于律己、嚴于律人，我想要內外的統一、內容和形式的統一。因為你不苛刻、不嚴格，做的實驗和稿子就會出偏差，將來你發表的工作、論文，就會有人挑出問題，那做事就是不成功的。所以我要他們每天做事情都要接近成功、要嚴謹和科學，而且我經常告誡他們業精于勤、天道酬勤。做到了以上這些，才能做一個求學成功、為將來打下成功基礎的人；才能成為有所發現、有所發明、有所創新的臨床或者基礎醫學工作者。為了他們要有這樣的素質，所以我要事必躬親、言傳身教、提高標準。