降鈣素原監測與血液病合并感染患者的臨床相關性分析

鄭佳佳，孫愛寧，張彤彤，陳蘇寧，常偉榮，張險峰，吳德沛

降鈣素原監測與血液病合并感染患者的臨床相關性分析

鄭佳佳，孫愛寧，張彤彤，陳蘇寧，常偉榮，張險峰，吳德沛

目的 探討降鈣素原（PCT）定量檢測及監測其動態變化在血液病化療及移植相關感染患者中的臨床應用價值。方法 收集并回顧性分析蘇州大學附屬第一醫院血液科497例血清PCT陽性（＞0.5μg/L）的血液病患者的臨床資料，比較PCT水平在感染性休克、血流感染及不同菌種之間的差異。應用受試者工作特征曲線（ROC曲線）進行評價，明確PCT在血流感染中的診斷價值。檢測患者第一次發熱時、使用抗菌藥物治療后第3、7、14、21、28天血清PCT水平，比較感染控制組和感染遷延組及感染惡化組間PCT的變化規律以及PCT變化在預測感染控制中的作用。結果 497例PCT陽性患者中421例（84.7 %，421/497）為實驗室或臨床確診感染，其中發熱24 h內PCT即陽性的有296例（70.3 %，296/421）；發生感染性休克（14.0 %，59/421）和未發生感染性休克（86.0 %，362/421）患者PCT中位值分別為6.29μg/L 和1.16μg/L，兩者PCT值差異有統計學意義（P＜0.01）；421例感染患者中有408例同時行血培養檢查，其中血培養陽性167例（40.9 %，167/408），血培養陰性240例（58.8 %，240/408），1例曲霉污染，兩組PCT中位值分別為2.47μg/L、1.15μg/ L，差異有統計學意義（P＜0.01）。167例血培養陽性患者中，革蘭陰性菌感染（64.7 %，108/167）和革蘭陽性菌感染（22.2 %，37/167）患者PCT中位值分別為4.32μg/L和1.39μg/L，差異具有統計學意義 （P＜0.01）。PCT診斷血流感染的曲線下面積（AUC）是0.670，PCT取2.05μg/L為截點時診斷性能最高，其靈敏度、特異度分別為54.3 %，70.0 %。289例動態監測抗感染治療后的PCT水平患者中感染控制組192例，感染遷延組71例，感染惡化組26例，3組在抗感染治療后前3 d的PCT水平無差異，但3d后 PCT水平差異顯著。結論 PCT可作為感染尤其血培養陰性感染發熱患者較優的快速輔助實驗室診斷指標之一，其動態變化對判斷感染控制情況及抗菌藥物使用均具有重要的指導意義。

降鈣素原； 血液病； 血培養； 感染

血液病患者大多由于大劑量化療、免疫抑制劑、激素等藥物的應用使患者粒細胞缺乏，機體抵抗力、抗感染能力下降，同時外周靜脈置管的應用使患者粒細胞缺乏期感染發生率可高達53 %～80 %，是最常見致命性并發癥［1］，因此，對其感染的早期診斷和治療對預后至關重要。但目前反映感染的敏感標志物很少，如白細胞計數、C反應蛋白等傳統反映炎性反應指標，對惡性血液病伴感染的診斷沒有明顯的特異性［2］。血液細菌學培養陽性是診斷血流感染的唯一金標準，但血培養陽性率僅為10%～20%，且病原菌分離、培養時間長，不能達到早期、快速診斷疾病的要求。降鈣素原（PCT）是降鈣素的前體，自 1993 年被發現以來，已證實在多種疾病合并感染時升高，并且是粒細胞缺乏早期合并嚴重細菌感染的一個敏感且特異的指標。我們收集蘇州大學附屬第一醫院血液科住院治療的血液病患者，回顧性分析PCT 在惡性血液病伴感染患者中的臨床價值。

1　材料與方法

1.1一般資料

收集并回顧性分析2012年 5月-2015 年4月在本院血液科住院治療的血液病化療或移植期PCT陽性患者的臨床資料，對年齡，性別，基礎疾病，PCT動態監測結果，病原菌培養結果，影像資料，醫院感染日期、時間、部位，抗菌藥物使用和病情轉歸，患者感染的病原菌分布，感染部位，感染率，是否發生感染性休克等相關因素進行統計。將感染患者在抗菌藥物干預治療后病情轉歸分為感染控制組（痊愈+顯效），感染遷延組，感染惡化組，分析其與PCT的關系。

1.2感染的診斷標準

感染性發熱標準定義［3］：單次體溫＞38.5 ℃或38 ℃持續6 h以上且除外其他原因如藥物、輸血、輸液及移植物抗宿主病（GVHD）等所致的發熱，即診斷為感染性發熱。感染性發熱包括：①病原學確診的感染（MDI），發熱且血培養陽性（外周血或中央靜脈導管）伴或不伴膿毒癥或其他臨床感染的癥狀；②臨床確診的感染（CDI），具備細菌感染的臨床表現且有細菌感染的癥狀、體征，影像學檢查發現感染灶，抗菌藥物治療有效，但血培養陰性，包括上呼吸道感染、肺部感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、消化道感染等；③未明原因發熱（FUO），體溫＞38 ℃至少1 h或12 h內發熱2次無明顯原因，未查及感染灶，病原學及影像學檢查無陽性發現。粒細胞缺乏的標準為中性粒細胞（ANC）＜0.5×109/ L。感染性休克參照 2001 年美國胸科醫師學會、危重病醫學會共識會議制定的診斷標準（ACCP/ SCCM 2001）。

1.3臨床療效評估

根據衛生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導原則》，將抗菌藥物臨床療效分為痊愈、顯效、進步、無效4級。痊愈：治療后癥狀、體征、實驗室檢查結果及病原學檢查結果均恢復正常；顯效：治療后病情好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常；進步：用藥后病情好轉，但不夠明顯；無效：用藥72h后病情無明顯進步或加重。

1.4方法

1.4.1PCT檢測 患者均抽取靜脈血 2mL，采血清為標本，采用電化學發光法，試劑盒由德國柏林 BRAHAMS Diagnostica公司提供，采用羅氏全自動熒光免疫分析儀，≥0.5μg/L為陽性閾值。首次測定在抗感染治療前，并動態監測抗感染治療后PCT變化。

1.4.2其他檢查方法 所有患者當體溫高于 38.5℃時，在全病程中均作3 次血培養。血培養方法：抽取肘正中靜脈血 5 mL，采用法國生物酶里埃公司BACT/ALERT 培養基、BACT/ALERT-3D 型血培養儀。有呼吸系統癥狀或體征的患者并行胸部 64 排 CT 檢查。

1.5統計學分析

采用 SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析。PCT數據均先進行正態分析，如數據為非正態性分布，數據表述方式為中位數，數據間比較采用非參數檢驗。應用受試者工作特征曲線（ROC曲線）-曲線下面積（AUC）圖分析PCT診斷血流感染的臨床價值。以 P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2　結果

2.1患者的一般臨床及感染特征

497例血液病患者在化療或移植期間監測血清PCT水平首次＞0.5 μg/L，其中有421（84.7 %，421/497）例發生感染。男性242例，女性179例；年齡8～72 歲，中位年齡 36.5 歲。行造血干細胞移植193例，化療228例；急性髓細胞白血病152例、急性淋巴細胞白血病98例、惡性淋巴瘤58例、骨髓增生異常綜合征26例、重型再生障礙性貧血27例、多發性骨髓瘤患者19例、慢性粒細胞白血病11例、慢性粒單核細胞白血病6例、其他惡性血液病24例。408例行血培養檢查中167例陽性。有253例感染主要表現在口腔黏膜、上呼吸道、肺、肛周、泌尿道、腸道及皮膚軟組織等，往往伴不同部位的合并感染；其中肺部感染74例、腸道消化道黏膜炎40例、肛周感染10例、皮膚軟組織感染7例、泌尿道感染6例、上呼吸道感染5例、口腔黏膜炎4例、不同部位合并感染64例、粒細胞缺乏期不明原因感染43例。 PCT中位值在年齡結構、性別比例、疾病類別、感染部位等方面差異均無統計學意義。

2.2PCT與感染性休克的關系

血液病合并感染患者中發生感染性休克59例（14.0 %），未發生感染性休克362例（86.0 %），感染性休克者血清 PCT 水平總體高于未發生者，兩者比較差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

2.3PCT和血培養的關系

血液病合并感染421例患者中有408例同時行PCT及血培養檢查，其中血培養陽性167例（40.9 %），病原菌分布見表2；血培養陰性240例（58.8 %，），曲霉污染1例；血培養陽性者血清PCT 水平總體高于血培養陰性者，兩者比較差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

表1　血液病合并感染患者血清PCT與感染性休克、血流感染、菌種的相關性Table 1 Correlation between procalcitonin concentration and septic shock，sepsis，and bacterial species in hematologic patients

2.4PCT與革蘭陽性菌、革蘭陰性菌的關系

167例血培養陽性患者中革蘭陰性菌感染108例（64.7 %），革蘭陽性菌感染37例（22.2 %），混合細菌感染14例（8.4 %），真菌感染8例。見表 2。革蘭陰性菌感染者較革蘭陽性菌感染者PCT明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.01），見表 1。

2.5PCT預測血流感染的價值

預測價值采用ROC曲線分析PCT預測血流感染的價值。血清PCT水平對血培養陽性的ROC曲線曲線下面積（AUC）為0.670，PCT取2.05 μg/ L為截點時預測性能最高，其靈敏度、特異度分別為54.3 %，70 .0%，見圖1 。

表2　血流感染的病原菌分布Table 2 Bacterial species of the isolates from blood culture

2.6血清 PCT動態變化與臨床轉歸

421例感染患者中有289例動態監測抗感染治療前后的PCT水平，其中有192例患者在經有效抗菌藥物治療后感染控制，71例患者感染遷延，26例患者感染惡化（16例因感染加重死亡，其中6例因嚴重GVHD死亡），各組間PCT水平變化及差異見表3，圖2。

圖1　PCT水平診斷血流感染ROC曲線Figure 1 The receiver operating characteristic curve of procalcitonin for diagnosis of sepsis

表3　不同轉歸患者PCT水平比較Table 3 Procalcitonin level in the patients with different outcomes

圖2　不同轉歸患者PCT動態變化Figure 2 The dynamic change of procalcitonin level in terms of different patient outcomes

3　討論

感染是惡性血液病患者發生臨床急危重癥的高危因素之一，造血干細胞移植患者合并嚴重的感染又可誘發GVHD，兩者相互影響，進一步增加患者的病死率［4］，因此，對其感染的早期診斷、及時治療對預后至關重要。已證實PCT能在粒細胞缺乏期合并感染的患者中顯著升高［5］，而且它的升高受激素及免疫抑制劑影響較小，健康人的血清 PCT 水平極低（0.1～0.5 μg/L），在感染發生后2～3 h開始升高，并且與感染的程度成正相關，嚴重的細菌感染時可升高達 10～100 μg/ L［6］；它是早期預測感染的可靠指標［7］。本研究中的血液病患者化療或移植期常規監測PCT，有84.7 % PCT陽性患者有明確感染，并且多數感染患者在首次發熱時 PCT即增高，且發生感染性休克患者的PCT水平較未發生者明顯增高（P＜0.01）；HATZISTILIANOU等［7］、袁正泉等［8］研究發現，血培養陽性患者血清PCT水平較陰性者明顯升高，且二者差異有統計學意義，這與我們的結果一致。多項研究表明革蘭陰性菌感染者的PCT值顯著增高［9-10］，本研究血液病伴血流感染患者中革蘭陰性菌感染者較革蘭陽性菌感染者亦有顯著差異，這可能與內毒素是PCT的重要刺激因子有關，在167例血培養陽性感染患者中僅有8例（4.8 %）真菌感染。國外幾項研究報道PCT預測血流感染的截點值為1～2 μg/L，靈敏度、特異度分別為44 %～88 %、61 %～88 %［5］。 最 近 由WACKER 等［11］在一項研究中系統性回顧了3 244例血流感染患者，發現PCT預測血流感染的靈敏度、特異度分別為77 %和79 %，ROC曲線下AUC為0.8。本研究結果顯示，血清PCT水平對血培養陽性的ROC曲線AUC為0.670，PCT取2.05 μg/L為截點時診斷性能最高，其靈敏度、特異度分別為54.3 % 和70 .0%，與既往文獻相符。PCT升高作為感染的預測指標補充了血培養陰性病例的感染確診依據。PCT的持續降低反映了退熱、臨床癥狀的改善、抗感染治療有效的臨床過程，并且不受感染細菌種類及感染類型的影響［12］。我們的數據顯示，感染患者經有效抗感染治療后PCT 水平在第3天即出現明顯下降，而隨著感染的加重PCT水平逐漸增高，說明動態監測PCT 水平變化趨勢對評價惡性血液病患者合并感染的嚴重程度、判斷預后甚至指導治療具有更為重要的意義。

本研究中15.3 %（76/497）患者PCT陽性，但并未發現明顯感染病灶，整個病程也未出現發熱，僅有部分患者出現輕微的消化道黏膜炎性反應，這主要是因為PCT水平受系統性炎性反應綜合征、創傷、神經內分泌、腫瘤等多種因素的影響，它們可導致PCT水平升高而出現假陽性［13］。

綜上所述，監測PCT及其動態變化可作為感染診斷、判斷病程和預后的指標，所以對癥狀不典型、病情變化快的中性粒細胞缺乏患者，感染早期采用快速半定量方法監測血清 PCT 水平，不但對感染的嚴重程度及抗感染治療的療效做出判斷，還能幫助臨床預測革蘭陽性菌與革蘭陰性菌感染，尤其是血培養陰性感染發熱患者較優的快速輔助診斷方法，從而指導臨床更合理的經驗性使用抗菌藥物。

［1］CROKAERT F. Febrile neutropenia in children［J］. Int J Antimicrob Agent，2000，16（2）：173-176.

［2］PETROLA V，TOIKKA P，IRJALA K，et al. Discrepancy between total white blood cell count and serum C-reactive protein levels in febrile children［J］. Scand J Infect Dis，2007，39（6-7）：560-565.

［3］HUGHES WT，ARMSTRONG D，BODEY GP，et a1. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America［J］.Clin Infect Dis，1997，25（3）：551-573.

［4］夏凌輝，鄒萍，胡俊斌，等.造血干細胞移植后并發感染121例的臨床分析［J］.中華器官移植雜志，2006，27（11）：685-688.

［5］SAKR Y，SPONHOLZ C，TUCHE F，et al. The role of procalcitonin in febrile neutropenic patients：review of the literature［J］. Infection，2008，36（5）：396-407.

［6］AZEVEDO JR，TORRES OJ，CZECZKO NG，et al. Procalcitonin as a prognostic biomarker of severe sepsis and septic shock［J］. Rev Col Bras Cir ，2012 ，39（6）：456-461.

［7］HATZISTILIANOU M，REKLITI A，ATHANASSIADOU F，et al. Procalcitonin as an early marker of bacterial infection in neutropenic febrile children with acute lymphoblastic leukemia［J］. Inflamm Res，2010 ，59（5）：339-347.

［8］袁正泉，陳中湘，劉培香.血清降鈣素原（PCT）測定對敗血癥早期診斷的臨床意義［J］.實用預防醫學雜志，2011，18 （12）：2394-2395.

［9］BRODSKA H，MALICKOVA K，ADAMKOVA V，et al. Significantly higher procalcitonin levels could differentiate gramnegative sepsis from Gram-positive and fungal sepsis［J］. Clin Exp Med，2013 ，13（3）：165-170.

［10］Guo SY，Zhou Y，Hu QF，et al. Procalcitonin is a marker of gram-negative bacteremia in patients with sepsis［J］. Am J Med Sci，2015，349（6）：499-504.

［11］WACKER C，PRKNO A，BRUNKHORST FM，et al. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis：a systematic review and meta-analysis［J］. Lancet Infect Dis，2013，13（5）：426-435.

［12］HATZISTILIANOU M，REKLEITY A，ATHANASSIADOUF，et al. Serial procalcitonin responses in infection of children with secondary immunodeficiency［J］. Clin Invest Med，2007，30（2）：E75-E85.

［13］BECKER KL，SNIDER R，NYLON ES.Procaleitonin in sepsis and systemic inflammation：a harmful biomarker and a therapeutic target［J］.Br J Pharmacol，2010，159（2）：253-264.

Clinical significance of procalcitonin monitoring in the hematological patients complicated with infection

ZHENG Jiajia，SUN Aining，ZHANG Tongtong，CHEN Suning，CHANG Weirong，ZHANG Xianfeng，WU Depei. （Jiangsu Institute of Hematology，The First Affiliated Hospital of Soochow University，Collaborative Innovation Center of Hematology，Suzhou Institute of Blood and Marrow Transplantation，Key Laboratory of Thrombosis and Hemostasis of Ministry of Health，Suzhou 215006，China）

Objective To evaluate the clinical value of procalcitonin （PCT） measurement and its dynamic monitoring in the hematological patients complicated with infection while undergoing chemotherapy or transplant. Methods The clinical data were collected and analyzed retrospectively in 497 hematological patients with serum PCT above 0.5 μg/L. The procalcitonin level was compared between the patients with septic shock and those without，between the patients with positive blood culture and those with negative blood culture，and between the patients with gram-positive bloodstream infection and those with gram-negative bloodstream infection.Receiver operating characteristic curve was used to evaluate the diagnostic value of procalcitonin in predicting sepsis. PCT values were collected at the onset of fever and 3，7，14，21，and 28 days after antimicrobial therapy. The dynamic change of PCT after operation was compared between the patients whose infection was successfully controlled and those without adequate control. Results Of the 497 hematological patients with serum PCT value＞0.5 μg/L，421 （84.7 %，421/497） were diagnosed with infection based on clinical symptoms and microbiological testing. PCT value increased （＞0.5 μg/L） within 24 hours after fever onset in 296 （70.3 %，296/421） patients. The median and range of procalcitonin level （6.29，0.505-100，μg/L） were significantly higher in 59 （14.0 %，59/421） patients with septic shock than in those （86.0 %，362/421） without （1.16，0.502-100，μg/L，Z = -7.726，P＜0.01）. Of the 408 patients receiving blood culture，the median and range of procalcitonin level was significantly higher in the 167 patients （2.47，0.508-100，μg/L） with positive blood culture than in the 240 patients with negative blood culture （1.15，0.501-100，μg/L，Z = -5.762，P＜0.01）. Additionally，the median and range of procalcitonin level was significantly higher in the 108 （64.7 %，108/167） patients with gram-negative sepsis （4.32，0.508-100，μg/L） than in the 37 （22.2 %，37/167） patients with gram-positive sepsis （1.39，0.521-55.44，μg/L，Z = -2.024，P＜0.01）. The area under the curve for PCT was 0.670，whereas a cut-off value of 2.05 μg/L provided the best sensitivity （54.3 %） and specificity （70.0 %），respectively. PCT monitoring in the 289 patients with known outcome of infection showed no significant difference in terms of dynamic PCT change between the patients with deteriorate （n = 26） and persistent （n = 71）infection and those （n = 192） whose infection was successfully eradicated within 72 hours （P＞0.05）. However，the PCT after 72 hours was significantly different between the three groups （all P＜0.01）. Conclusion Procalcitonin monitoring could be used as a rapid and supplementary diagnostic marker of infection，especially in blood culture-negative infected patients. The dynamic change of PCT can reflect the status of infection and outcome of antimicrobial therapy.

procalcitonin； hematopathy； blood culture； infection

R552

A

1009-7708（2016）04-0419-05

10.16718/j.1009-7708.2016.04.008

江蘇省衛生公益性行業科研專項（201202017）；國家高技術研究發展計劃（863 計劃）（2012AA02A505）；江蘇省科教興衛工程-臨床醫學中心（ZX201102）；江蘇省自然科學基金（BK20131168）；蘇州市自然基金（20113201110010）。

蘇州大學附屬第一醫院血液內科，江蘇省血液研究所，衛生部血栓與止血重點實驗室，血液學協同創新中心，江蘇 蘇州 215006。

鄭佳佳（1991—），女，碩士研究生，主要從事惡性血液病與造血干細胞移植研究。

孫愛寧，E-mail：sunaining@suda.edu.cn。

2015-07-13

2015-09-23