慢性肺曲霉病12例臨床特點及誤診原因分析

楊 蓬，吳森泉，王凌偉

慢性肺曲霉病12例臨床特點及誤診原因分析

楊 蓬，吳森泉，王凌偉

目的 提高對慢性肺曲霉病的診斷意識及診治水平。方法 檢索暨南大學第二臨床醫學院2006年1月-2012年6月慢性肺曲霉病病例，總結其臨床特點并分析誤診原因。結果 慢性壞死性肺曲霉病7例，慢性空洞型肺曲霉病5例。最常見基礎疾病是陳舊性肺結核（8/12）、活動性肺結核（2/12），從發生肺結核到確診肺曲霉病平均歷時（7.4±6.2）年。最常見臨床表現包括咳嗽咯痰（10/12）和咯血（9/12）。病變最常見部位依次為雙上肺（6/12）、左上肺（3/12）及右上肺（3/12）。實驗室檢查中性粒細胞比值下降6例、紅細胞沉降率升高4例；C反應蛋白均不高。病理切片顯示空洞型曲霉病5例、累及肺組織或支氣管7例。所有患者HIV抗體檢測、梅毒血清學檢測皆陰性。患者抗真菌治療的療程為0～6個月。結論 目前臨床及病理科醫師對慢性肺曲霉病的診斷經驗不足，可能是導致慢性肺曲霉病診斷率偏低的主要原因。上肺空洞性病變抗結核治療效果欠佳應警惕該病可能。

肺曲霉病； 臨床特點； 診斷

近年來肺曲霉病發病呈上升趨勢，已成為常見的肺部真菌感染性疾病［1］。慢性肺曲霉病多見于陳舊性肺病或輕度免疫抑制患者（如糖尿病、慢性肺病），由于其病程遷延、缺乏特征性臨床表現，且易與其他陳舊性肺部疾病重疊或混淆，臨床首次正確診斷率較低，從而延誤了該病的診斷和治療。為提高臨床醫師對該病的診治水平，本文回顧性分析我院2006年1月-2012年6月慢性肺曲霉病病例共12例，現總結如下。

1　材料與方法

檢索我院2006年1月-2012年6月出院診斷包含“肺曲霉病”、“曲霉性肺炎”、“曲霉球”、“肺部曲霉感染”、“慢性肺曲霉病”的所有病例，分析臨床資料、實驗室檢查、影像學資料、病理切片，最終診斷慢性肺曲霉病12例，總結其臨床特點并分析誤診原因。

2　結果

2.1一般資料

12例患者男性9例，女性3例。年齡23～65歲，平均（39.9±11.1）歲。均來自我院胸外科，經電視輔助胸腔鏡或開胸手術獲得組織標本而確診。其中8例合并陳舊性肺結核，2例合并活動性肺結核，2例無任何基礎疾病。從診斷為肺結核到確診肺曲霉病歷時（7.4±6.2）年。1例患者無自覺癥狀、經體檢發現，其余11例均存在明顯癥狀，包括咳嗽咯痰10例（83.3 %），咯血9例（75.0 %），其中痰中帶血及少量咯血8例（66.7 %），反復大咯血1例（8.3 %）。消瘦、乏力3例（25.0%），體重減輕2例（16.7 %），發熱1例（8.3 %），胸痛1例（8.3 %）。所有病例均為社區獲得性感染。

2.2實驗室檢查

1例外周血白細胞總數偏低、6例中性粒細胞比值偏低，其余均在正常范圍。肝、腎功能均無異常。4例痰或胸腔引流物曲霉培養陽性，2例合并痰涂片或胸腔引流液抗酸桿菌染色陽性。6例患者行C反應蛋白（CRP）或超敏CRP檢測，均未見增高。7例行紅細胞沉降率（ESR）檢測，4例增高（57.1 %）。所有患者HIV抗體及梅毒血清學檢測陰性。

2.3影像學檢查

患者均接受胸部CT掃描。影像診斷為曲霉球8例、繼發型肺結核2例、陳舊性肺結核1例，肺部團塊影性質待定1例。病變均發生在上肺，累及雙上肺6例（50.0 %），左上肺、右上肺各3例（25.0 %）。空洞伴曲霉球11例，厚壁空洞8例，薄壁空洞3例；單發曲霉球7例，多發曲霉球4例（見圖1），均伴空氣半月征。空洞直徑最大11.7cm。僅表現為上肺纖維條索影1例，類似陳舊結核改變。常見鄰近胸膜增厚（10/12），肺門及縱隔淋巴結腫大少見（1/12）。

圖1　慢性肺曲霉病肺部CT掃描Figure 1 CT scan of chronic pulmonary aspergillosis

2.4診斷再評估及治療

12例患者均接受過開胸手術或電視輔助胸腔鏡手術，首次診斷分別為曲霉球（8/12）、結核合并肺曲霉病（2/12）、肺曲霉病（2/12）等，均未診斷為慢性肺曲霉病。實際上，首次病理閱片均可見曲霉菌絲，但僅2例描述了曲霉累及的具體部位。經診斷再評估，確診慢性壞死性肺曲霉病7例，慢性空洞型肺曲霉病5例（其中2例合并活動性肺結核），病理結果見圖2。本組患者中7例接受伏立康唑治療，3例接受伊曲康唑治療，療程為2周～6個月。2例術后未抗真菌治療。

2.5隨訪

2013年8月電話隨訪該組12例慢性肺曲霉病患者。4例失訪，其余8例患者仍都健在，病情無顯著惡化。

3　討論

3.1慢性肺曲霉病診斷現狀

目前肺部曲霉感染尚無明確及統一的分類。美國感染病學會建議將曲霉感染分為侵襲性、慢性、過敏性3類。而早在2001年DENNING 等［2-3］專門對慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）進行了較為系統的命名及分類，將其分為慢性壞死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA）、慢性空洞型肺曲 霉 病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）或稱復雜曲霉球、慢性纖維化型肺曲霉病（chronic fiborsing pulmonary aspergillosis ，CFPA），此型并入慢性空洞型肺曲霉病。目前慢性肺曲霉病較為公認的診斷標準如下［4］：①慢性經過，病程＞3個月，伴有肺部或全身癥狀，如咳嗽、咯痰、咯血、氣短、消瘦或疲乏，并除外結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌等感染。②除慢性壞死性肺曲霉病外，一般無明顯免疫受損情況（如獲得性免疫缺陷綜合征、白細胞減少及移植術后）。③影像學提示肺部病變緩慢進展伴周圍炎性改變，伴或不伴曲霉球。④血清曲霉免疫沉淀素抗體（IgG）陽性，組織活檢或培養提示曲霉感染。⑤炎性指標如CRP、ESR增高。⑥慢性壞死性肺曲霉病的病理診斷標準是曲霉侵襲肺組織、浸潤伴有出血、組織壞死、微膿腫形成，并除外結核、腫瘤、淋巴瘤等疾病［5］。若病變僅局限于空洞內而沒有肺組織侵犯則歸為慢性空洞型肺曲霉病。慢性纖維化型肺曲霉病歸入慢性空洞型肺曲霉病，指在慢性空洞型肺曲霉病基礎上合并2個及以上肺葉或空洞周圍纖維化；若空洞周圍纖維化只影響一個肺葉，則歸入慢性空洞型肺曲霉病。慢性纖維化型肺曲霉病是慢性空洞型肺曲霉病未經治療的結果，或慢性壞死性肺曲霉病的終末階段，纖維化可累及單側或雙側肺，甚至單側全肺。

圖2　慢性肺曲霉病組織病理學表現Figure 2 Histopathological features of chronic pulmonary aspergillosis

慢性肺曲霉病與肺結核關系密切，陳舊性肺結核不僅是慢性肺曲霉病最常見的基礎疾病，慢性曲霉病亦是肺結核最嚴重的長期并發癥［6］，據統計，英國接受治療后仍遺留有直徑＞2.5 cm的肺結核空洞患者，血清曲霉沉淀素抗體陽性及胸部影像學提示曲霉球的比例，在痰抗酸桿菌涂陰后1年及3～4年后分別為14 %及22 %，提示繼發于肺結核的慢性肺曲霉病可能隨時間的推移而發病逐漸增多。

因此，早期識別及診斷慢性肺曲霉病是正確治療的前提。但是，我國目前僅有慢性壞死性肺曲霉病的個案零星報道［5］，其他類型慢性肺曲霉病例的報道及繼發于肺結核的肺曲霉感染數據缺乏。然而，基于我國龐大的人口基數及較高的結核發病率，慢性肺曲霉病實際患病率應遠高于目前診斷率。

本組12例慢性肺曲霉病雖均來自我院過去5年的出院患者，但出院診斷多為“曲霉球”或“肺部曲霉感染”，均未診斷為慢性肺曲霉病，確診率低。究其原因，與臨床醫師對慢性肺曲霉病的診治經驗不足有關。加之我院尚未開展曲霉病血清學檢測，增加了確診的難度。空洞并發曲霉球、經規律抗結核治療后呼吸系統癥狀持續或影像學提示肺部病變進展有重要提示價值。實際上，曲霉球屬于影像學診斷，單純且穩定的曲霉球并不需要手術及藥物干預，與慢性肺曲霉病造成的復雜曲霉球或進展性病變不同，因此，臨床醫師不應滿足于“曲霉球”的診斷，需進一步明確其具體疾病分類。

3.2慢性肺曲霉病臨床特點

本組病例男∶女為3∶1，男性居多，與文獻報道一致。感染曲霉后發生何種慢性感染主要取決于患者的免疫狀態。慢性壞死性肺曲霉病多可見于輕、中度免疫受損或有基礎病患者，如肺結核、糖尿病、結締組織病及使用糖皮質激素等，5年病死率超過50 %［7］。本組病例中陳舊性肺結核是最常見的基礎疾病。值得注意的是，這些陳舊性肺結核患者都曾經接受過正規的抗結核治療至少1年以上。陳明等［8］報道接受抗結核治療患者深部真菌感染發生率明顯高于未治療者，常用抗結核藥物有增加深部真菌感染的風險，以利福平影響最大，應引起臨床醫師的警惕。此外，本組中有6例患者出現中性粒細胞比值偏低或輕微下降。對于免疫功能正常的人來說，曲霉可被中性粒細胞殺滅并清除。陳先華等［9］研究發現中性粒細胞被煙曲霉孢子激活后，其表面積可明顯增大，即可使一個中性粒細胞同時黏附和吞噬多個孢子；同時，在細胞內吞過程中，細胞內溶酶體和內質網等細胞器可明顯增多。煙曲霉的代謝產物煙曲霉滲出物（AfD）對中性粒細胞存在一定細胞毒性作用，這在促進煙曲霉感染的發展中可能起著重要的作用。本組患者中性粒細胞比值下降是曲霉感染的結果抑或始動因素有待進一步研究。6例患者行CPR或超敏CRP檢查，均未見明顯增高，較國外文獻報道發生率低，考慮與本組納入病例數量較少及存在中性粒細胞比值下降有關。

3.3慢性肺曲霉病治療及現狀

慢性肺曲霉病治療包括藥物、手術及介入治療，以藥物治療為主。由于患者殘留肺功能下降、手術并發癥及病死率較高、術后并發癥包括咯血、支氣管胸膜瘺及胸膜腔曲霉感染，故僅適用于某些特殊患者。不恰當的治療或完全沒有治療導致病變緩慢進展、病情反復，最終造成肺結構的嚴重破壞及肺功能喪失而致殘。美國感染性疾病協會2008年曲霉病治療指南［10］對于慢性壞死性肺曲霉病推薦伊曲康唑或伏立康唑口服治療，療程需適當延長。伏立康唑或米卡芬凈臨床可能有等效，但已發表的臨床多中心試驗結果尚不多［9］。伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑對不適合手術的患者可能有益并且不良反應輕微。支氣管內或空洞內滴注兩性霉素B在個別患者有成功的報道［11］。推薦慢性空洞型肺曲霉病患者接受延長療程的、甚至終生的抗真菌治療［12］。反觀本組病例，患者均接受手術治療，與術前診斷不明有關。術后抗真菌療程均較指南短，僅為2周～6個月。由此可見，我院臨床醫師及病理科醫師對該病的認識有待進一步提高。本組病例短程的抗真菌治療并無病情惡化的病例，考慮可能與樣本量較少有關。因此，慢性肺曲霉病的最佳療程有待進一步的多中心臨床研究。

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Clinical characteristics and misdiagnosis in 12 cases of chronic pulmonary aspergillosis

YANG Peng，WU Senquan，WANG Lingwei. （Department of Respiratory Diseases，the Second Clinical Medical School of Jinan University，Shenzhen Guangdong 518020，China）

Objective To improve the awareness and management of chronic pulmonary aspergillosis. Methods The cases with chronic pulmonary aspergillosis were identified in the Second Clinical Medical School of Jinan University from January 2006 to June 2012. The relevant data were reviewed to characterize the clinical features and misdiagnosis of the identified cases. Results Twelve cases （9 males and 3 females） were identified with chronic pulmonary aspergillosis，including 7 cases of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis and 5 cases of chronic cavitary pulmonary aspergillosis. The predominant underlying disease was old pulmonary tuberculosis （8/12） and active pulmonary tuberculosis （2/12）. The average time from diagnosis of pulmonary tuberculosis to aspergillosis was （7.4±6.2） years. The common clinical symptoms included productive cough （10/12） and hemoptysis （9/12）. The common site of lesion was found in bilateral upper lungs （6/12），left upper lobe （3/12），and right upper lobe （3/12）. The percentage of neutrophils decreased in 6 cases. Erythrocyte sedimentation rate increased in 4 cases. Pathological examination showed Aspergillus in cavities （5 cases），lung tissue and bronchi （7）. Anti-HIV antibody and syphilis serological test were negative for all the cases. The duration of antifungal therapy of these cases ranged from 0 to 6 months. Conclusions Low level of awareness and poor experience of chronic pulmonary aspergillosis in the clinicians and pathologists of this hospital may be one of the reasons contributing to the underdiagnosis of this disease. Chronic pulmonary aspergillosis should be considered when a patient with cavitary lesion in upper lobe does not respond to antituberculous treatment.

pulmonary aspergillosis； clinical characteristics； diagnosis

R519

A

1009-7708（2016）04-0398-04

10.16718/j.1009-7708.2016.04.004

深圳市科技研發資金（JCYJ2013042103240486）。

暨南大學第二臨床醫學院、深圳市人民醫院呼吸內科；深圳市病原微生物及細菌耐藥監測重點實驗室，廣東深圳 518020。

楊蓬（1974—），男，學士，主治醫師，主要從事感染及重癥監護。

王凌偉，E-mail：limey@sina.com。

2015-08-06

2016-01-06