糖尿病患者胰島素治療與癌癥風險相關性Meta分析

盛曉理 張欣霞 姚定國*

糖尿病患者胰島素治療與癌癥風險相關性Meta分析

盛曉理 張欣霞 姚定國*

目的 分析糖尿病患者胰島素治療與癌癥風險的相關性。方法 全面系統檢索PubMed、Cochrane Library和手工檢索專業相關期刊，檢索時間截至2014年8月9日。按納入與排除標準選擇符合要求的隊列和病例對照研究。以比值比（OR）為效應指標，采用隨機效應模型計算OR值及95%的可信區間（95%CI），對資料進行亞組分析和敏感性分析。應用GRADE系統對每個結果指標進行質量評價。結果 經篩選后共納入15篇文獻，與非胰島素治療比較，胰島素治療增加總癌癥的發生率［OR1.33，95% CI（0.99～1.79），P=0.03；極低質量證據）］和胰腺癌的發生率［0R=2.71，95% CI （1.79～4.10），P＜0.0001；低質量證據］。結論 胰島素治療可能會增加總癌癥和胰腺癌的發生率，證據級別為極低。今后，尚需要進一步開展研究胰島素和癌癥的相關性，尤其是胰島素和胰腺癌的相關性。

癌癥 胰島素 糖尿病 meta分析

胰島素是糖尿病治療中必不可少的藥物。隨著糖尿病發病率的持續升高，越來越多的糖尿病患者長期使用胰島素治療。然而，體外研究發現目前市場上所有胰島素類似物與胰島素比較有更強的促有絲分裂能力［1］，提示其有更大的促腫瘤生成風險。且近年來大量臨床研究發現血漿高胰島素水平與腫瘤發生相關，也有研究提示胰島素不會增加腫瘤風險。本文對國內外已發表的有關胰島素及其類似物和腫瘤相關性的隊列研究和病例對照研究進行綜合分析。報道如下。

1　臨床資料

1.1納入排除標準 （1）文獻類型：所有評價胰島素及其類似物和腫瘤相關性的隊列和病例對照研究。這些研究必須是已經經過同行評審的以全文發表的文獻。（2）研究人群：糖尿病患者。（3）干預或暴露因素：外源性胰島素，包括常規人胰島素及其類似物。（4）對照因素：無降糖藥或應用其他非胰島素的降糖類藥物。（5）結局指標：總腫瘤發生率和/或特殊部位腫瘤發生率，包括乳腺癌﹑胃癌﹑結腸直腸癌﹑膀胱癌﹑肝癌﹑胰腺癌﹑前列腺癌及呼吸道癌等的發生率。

1.2數據來源 系統性檢索文獻數據庫PubMed﹑Cochrane Library，并且手工檢索己納入文獻及最新綜述的參考文獻，用Google搜索引擎在互聯網上搜索相關文獻。最后搜索截止時限為2014年8月1日。

1.3檢索策略 英文檢索詞有：insulin﹑diabetes﹑cancer等及其同義詞，中文檢索詞有：糖尿病﹑胰島素﹑來得時﹑長秀霖﹑癌癥﹑腫瘤等及其同義詞。PubMed﹑Cochrane Library使用主題詞（包括MESH﹑Emtree）檢索。同時，為避免遺漏近一年發表而未被編入Mesh和Emtree檢索詞索引的文獻，研究者同時又采用自由詞檢索方法在以上數據庫進行檢索。

1.4文獻篩選 研究者獨立閱讀檢索文獻題目和摘要，在排除多個數據庫重復及明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入排除標準的文獻進行全文閱讀，以確定是否符合納入排除標準。對有分歧的研究通過討論或由另外一名研究者決定。如相同的結果被發表多次，則最近的研究被納入。

1.5數據提取 2名研究者獨立從納入的文獻中按照設計好的數據提取表提取數據，并進行交叉核對提取的結果，如遇分歧通過討論或根據第三位研究者的意見協商解決。提取的信息包括：第一作者的姓名，文獻出版的年限，數據庫的來源，研究類型，參加者的糖尿病類型種群來源﹑樣本量，干預組﹑對照組的設定，調整的混雜因素，結局觀察指標。

1.6各獨立研究質量評價 根據系統評價的結果指標研究者應用GRADE系統推薦分級方法［2］評價證據質量。效果評估的置信度分為四個等級：高﹑中﹑低和極低。五個原因可使該置信度降低，包括偏倚﹑不準確性﹑間接性﹑不一致性及發表偏倚。三個原因可使證據質量提升，包括劑量-反應梯度﹑作用程度及混雜干擾因素調整。

1.7統計學方法 采用Review Manager5.2軟件分析。

2　結果

2.1納入文獻的一般情況 納入15篇文獻包括7篇病例對照研究和8篇隊列研究。15篇文獻調整混雜因素，包括年齡﹑性別﹑種族﹑糖化血紅蛋白﹑并發癥及合用的藥物等。所有納入文獻均排除胰島素使用之前的癌癥患者。

2.2 胰島素治療與總癌癥的相關性 分析結果表明，與非胰島素使用者比較，胰島素使用者有較高的癌癥發生率（OR1.33，95% CI 0.99～1.79，P=0.03）。各研究間差異有計學異質性（P＜0.000，I2=93%）。證據質量級別為極低質量，結果意義不大。為進一步確定胰島素和癌癥的關系的穩定性，進行敏感性分析。僅納入8篇隊列研究后發現結果受到影響（OR 0.86，95% CI 0.65～1.13，P=0.27＞0.05），各研究間差異有統計學異質性（P＜0.0001，I2=84%）。納入7篇病例對照研究發現結果未受到影響（OR 2.28，95% CI 1.82～2.87，P＜0.0001），各研究間差異無統計學意義（P=0.12，I2=40%）。見圖1。

圖1　糖尿病患者胰島素治療與非胰島素治療的總癌癥發生風險評估表及森林圖

2.3胰島素與胰腺癌的相關性 4個研究共3349例研究對象，其中有890例胰腺癌患者，報道胰島素與胰腺癌的相關性。采用隨機效應模型進行薈萃分析，結果顯示：0R=2.71，95% CI （1.79～4.10），P＜0.0001，各研究間差異有統計學異質性（P=0.12，I2=49%），證據質量級別為低質量。

3　討論

關于胰島素是否增加糖尿病患者的腫瘤風險。一直存有爭議。大量體外研究發現，胰島素對靶細胞產生的生物效應取決于藥物特性﹑受體特征數量及配體受體間的相互作用，并證實胰島素及其類似物具有較強的促有絲分裂能力。研究發現體外培養FRTL-5細胞﹑人子宮內膜細胞時胰島素顯示促細胞增殖能力［3，4］。并且在模擬人體子宮內膜微環境的器官培養中胰島素增加細胞惡性化表現，直接促使人子宮內膜器官培養的癌性轉化［4］。另外，高濃度的胰島素能夠使4T1 腫瘤細胞VEGF mRNA 的表達上調［5］。而VEGF能通過誘導腫瘤血管形成，促進腫瘤的生長﹑浸潤和轉移。體外研究發現目前市場上所有胰島素類似物與胰島素相比有更強的促有絲分裂能力［6］。近年的體外研究表明甘精胰島素可促使人子宮內膜癌細胞增殖，減少細胞凋亡［7］，而甘精胰島素代謝產物（M1）的促有絲分裂能力與人胰島素相似［8］。且與IGFIR有較高親和力的胰島素類似物能促使高表達IGFIR細胞的有絲分裂能力增加，而胰島素對IGF1R的親和力遠低于IR［6］。胰島素和胰島素類似物還可通過HR激活IGF-IR 信號通路，促進胰島素/IR系統及IGF系統的相互作用，促進細胞增殖轉化，共同參與腫瘤的發生﹑發展［9］。Karlstad［10］等Meta分析發現胰島素治療使胰腺﹑肝臟﹑腎臟﹑胃和呼吸道的總癌癥風險增加。這與本資料結果相一致。

總之，本資料結果表明使用胰島素的糖尿病患者總癌癥的發生率高于使用非胰島素治療的糖尿病患者總癌癥的發生率。

1Varewijck AJ， Janssen JA.Insulin and its analogues and their affinities for the IGF1 receptor. Endocr Relat Cancer，2012，19（5） F63～F75.

2Guyatt GH， Oxman AD， Vist GE， et al. GRADE： an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ，2008，336： 924～926.

3Karger S， Weidinger S， Krause K，et al. FOXO3a： a novel player in thyroid carcinogenesis？ Endocrine-Related Cancer ，2009，16：189～199.

4Erin A. Bishop， Stan Lightfoot， Elangovan Thavathiru， et al. Insulin Exerts Direct Effects on Carcinogenic Transformation of Human Endometrial Organotypic Cultures. Cancer Investigation， 2014，32：63～70.

5孫鳳娥， 于春濤， 胡潔， 等. 葡萄糖和胰島素對4T1腫瘤細胞VEGF m RNA表達的影響.醫學動物防制，2013，29（10） ：1068～1071.

6Varewijck AJ， Janssen JA.Insulin and its analogues and their affinities for the IGF1 receptor. Endocrine-Related Cancer ，2012，19：F63～F75.

7謝穎， 賴曉陽. 二甲雙胍和甘精胰島素對人子宮內膜癌細胞增殖的影響及其相關機制研究.中華醫學會第十二次全國內分泌學學術會議論文匯編， 2013.

8Sommerfeld MR， Muller G， Tschank G， et al. In vitro metabolic and mitogenic signaling of insulin glargine and its metabolites. PloS ONE，2010.

9Belfiore A， Frasca F， Pandini G， et al. Insulin receptor isoforms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease.Endocrine Reviews，2009， 30：586～623.

10Karlstad O， Jacob Starup Linde， Vestergaard P，et al.Use of Insulin and Insulin Analogs and Risk of Cancer-Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Current Drug Safety， 2013， 8：333～348.

浙江省自然科學基金項目（LY12H07003）

310053 浙江中醫藥大學（盛曉理 張欣霞）310006 浙江中醫藥大學附屬第一醫院（姚定國）