腎移植術(shù)后1年環(huán)孢素血藥濃度檢測(cè)結(jié)果分析

朱春麗 吳家清 李琴 劉東

腎移植術(shù)后1年環(huán)孢素血藥濃度檢測(cè)結(jié)果分析

朱春麗 吳家清 李琴 劉東

目的 檢測(cè)腎移植患者術(shù)后1年環(huán)孢素（CSA）血藥濃度，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。方法 對(duì)37例腎移植（RT）患者的環(huán)孢素血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)環(huán)孢素血藥濃度與影響因素（術(shù)后時(shí)間、性別、患者年齡）進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果 腎移植患者術(shù)后隨時(shí)間的延長(zhǎng)，藥劑量、血藥濃度逐漸降低，且個(gè)體差異較大；男、女兩組環(huán)孢素血藥濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B組（20～45歲）CsA用藥劑量、血藥濃度高于A（＞45歲）組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 腎移植患者術(shù)后定期進(jìn)行規(guī)律的檢測(cè)分析，對(duì)降低腎移植術(shù)后毒性和副反應(yīng)發(fā)生具有重要意義。

腎移植 環(huán)孢素 血液濃度檢測(cè)

環(huán)孢素（CsA）主要來(lái)源于真菌代謝產(chǎn)物，是一種高效的免疫抑制劑，但環(huán)孢素利用率受人體差異影響較大，因此檢測(cè)分析CsA血藥濃度變化，以提高術(shù)后CsA用藥的臨床有效性和安全性，具有重要意義［1］。作者對(duì)37例腎移植（RT）術(shù)后患者CsA血藥濃度檢測(cè)（443例次）結(jié)果進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2012年1月至2014年12月本院腎移植術(shù)后患者37例，定期行CsA血藥濃度檢測(cè)。37例患者中男20例，平均年齡（44.3±12.87）歲。平均體重（62.8±7.29）kg。監(jiān)測(cè)248例次，人均12.4次。女17例，平均年齡（42.8±9.44）歲。平均體重（56.7±9.02）kg，監(jiān)測(cè)195例次，人均11.5次。

作者單位：510317 廣東省第二人民醫(yī)院器官移植科

1.2用藥方案 術(shù)后采用新三聯(lián)治療方案：環(huán)孢素（CsA）+潑尼松（Pred）+嗎替麥考酚酯（MMF）。使用劑量隨血藥濃度﹑術(shù)后時(shí)間等臨床情況進(jìn)行調(diào)整。

1.3儀器和試劑 儀器：雅培免疫化學(xué)發(fā)光儀I1000。試劑：環(huán)孢素（CsA）單克隆試劑盒﹑環(huán)孢素（CsA）標(biāo)準(zhǔn)曲線試劑盒及質(zhì)控試劑盒，以上試劑均是美國(guó)ABBOTT公司專(zhuān)用試劑。

1.4檢測(cè)頻度與試驗(yàn)方法 腎移植患者術(shù)后服用環(huán)孢素＞3d，血藥濃度在＜1個(gè)月檢測(cè)1次/周，1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次/2周，3個(gè)月后定期監(jiān)測(cè)，其中臨床表現(xiàn)異常或腎功能異常的患者應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)。檢測(cè)環(huán)孢素血藥濃度方法為熒光偏振免疫法（FPIA）。在患者服藥前5 min和服藥后2～3 h環(huán)孢素血藥濃度穩(wěn)定后，抽取靜脈血1ml，肝素抗凝，測(cè)定時(shí)精密吸取血液0.15ml，加入0.05ml紅細(xì)胞溶解劑和0.3ml沉淀劑，漩渦混合5min，取適量上清液測(cè)得環(huán)孢素血藥濃度，所測(cè)結(jié)果分別為谷濃度（C0）和峰濃度（C2）。根據(jù)影響因素（性別﹑術(shù)后時(shí)間﹑患者年齡）對(duì)患者測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分組，分析各因素與環(huán)孢素血藥濃度的關(guān)系。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件。計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1腎移植術(shù)后不同時(shí)間與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析比較 腎移植患者術(shù)后1年時(shí)間分成5個(gè)階段（＜1個(gè)月﹑1～3個(gè)月﹑4～6個(gè)月﹑7～9個(gè)月﹑10～12個(gè)月）進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果顯示：隨時(shí)間的延長(zhǎng)，CsA用藥劑量﹑血藥濃度逐漸降低，且隨體質(zhì)差異變化顯著。見(jiàn)表1。

表1　腎移植術(shù)后不同時(shí)間與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析比較（±s）

表1　腎移植術(shù)后不同時(shí)間與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析比較（±s）

時(shí)間（個(gè)月）　例次　劑量［mg/（kg·d）］　C0（μg/L）＜1　115　6.52±1.01　372.39±89.1 1～3　101　6.01±0.51　327.45±77.8 4～6　83　5.33±0.45　269.87±60.4 7～9　75　4.37±0.41　237.51±43.1 10～12　69　3.82±0.34　210.23±41.15

2.2腎移植術(shù)后患者性別與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析比較 腎移植患者術(shù)后＜6個(gè)月，女性患者的血藥濃度和藥物劑量稍高于男性患者；之后隨術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，男性患者的血藥濃度和用藥劑量略高于女性患者，可能與患者的體質(zhì)有關(guān)；但同時(shí)間段內(nèi)，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　腎移植術(shù)后性別與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析比較（±s）

表2　腎移植術(shù)后性別與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析比較（±s）

女時(shí)間（個(gè)月）男例次　劑量［mg/（kg·d）］　C0/（μg/L）　例次　劑量［mg/（kg·d）］　C0/（μg·L）＜1　64　6.24±0.93　358.29±99.46　51　6.46±0.99　361.32±96.29 1～3　59　5.87±0.79　321.22±90.63　42　6.09±0.86　328.72±88.16 4～6　46　5.19±0.65　297.39±83.15　37　5.29±0.52　303.01±84.91 7～9　39　4.68±0.55　252.39±61.23　36　4.56±0.51　250.78±65.12 10～12　40　4.01±0.52　210.65±43.06　29　3.76±0.44　206.56±38.98

2.3腎移植術(shù)后患者年齡與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析比較 37例患者按年齡分為2組，A組（≥45歲），隨訪261次；B組（20～45歲），隨訪359次。兩組腎移植患者隨著年齡的增長(zhǎng)，血藥濃度﹑藥劑量呈下降趨勢(shì)；在腎移植術(shù)后相同時(shí)間段，B組患者CsA用藥劑量﹑血藥濃度高于A組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3　腎移植術(shù)后患者年齡與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析比較（±s）

表3　腎移植術(shù)后患者年齡與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析比較（±s）

時(shí)間（個(gè)月）A組　B組例次　劑量［mg/（kg·d）］　C0/（μg/L）　例次　劑量［mg/（kg·d）］　C0（μg/L）＜1　48　6.12±0.94　356.34±97.43　67　6.62±1.06　398.52±101.46 1～3　42　5.73±0.82　315.51±91.54　59　6.12±0.89　352.78±97.47 4～6　35　4.98±0.79　260.43±78.39　48　5.37±0.91　288.17±85.51 7～9　31　3.66±0.59　192.15±56.42　44　4.99±0.87　232.74±62.86 10～12　30　3.38±0.48　152.77±40.58　39　4.65±0.72　176.65±52.68

2.4腎移植術(shù)后時(shí)間與劑量和C0﹑C2的關(guān)系 腎移植患者術(shù)后1年，107例次監(jiān)測(cè)環(huán)孢素峰濃度C2，同時(shí)也進(jìn)行谷濃度C0的監(jiān)測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)及環(huán)孢素量的減少，患者C2及C0濃度呈下降趨勢(shì)。見(jiàn)表5。

表4　腎移植術(shù)后時(shí)間與劑量和C0、C2的關(guān)系（±s）

表4　腎移植術(shù)后時(shí)間與劑量和C0、C2的關(guān)系（±s）

時(shí)間（個(gè)月）　例次　劑量［mg/（kg·d）］　C0（μg/L）　C2（μg/L）＜1　27　6.88±1.15　396.45±93.24　1189.88±247.75 1～3　23　6.32±1.01　361.65±85.67　1021.35±213.58 4～6　21　5.52±0.82　297.44±76.56　977.28±191.35 7～9　19　4.79±0.64　262.38±56.11　857.95±179.13 10～12　17　3.80±0.44　221.78±42.33　765.28±187.34

3　討論

腎移植術(shù)后及時(shí)檢測(cè)血藥濃度是傳統(tǒng)優(yōu)化治療及個(gè)體化免疫抑制治療的方法，以便確定環(huán)孢素合適劑量和維持環(huán)孢素血藥濃度，具有重要的研究意義［2］。研究認(rèn)為，患者術(shù)后環(huán)孢素血藥濃度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致器官（肝﹑腎）中毒，而環(huán)孢素血藥濃度過(guò)低，會(huì)出現(xiàn)因異體差異引起器官排斥反應(yīng)，進(jìn)而影響移植器官的存活［3］。影響環(huán)孢素血藥濃度因素包括：術(shù)后時(shí)間﹑性別以及患者年齡等，對(duì)影響因素進(jìn)行檢測(cè)分析，確定一個(gè)合適治療窗，才能有效減少個(gè)體差異引起的中毒反應(yīng)或排斥反應(yīng)［4］。3.1 腎移植術(shù)后不同時(shí)間與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析 采用新三聯(lián)免疫抑制治療方案，根據(jù)中位值確認(rèn)合適環(huán)孢素治療濃度的幾個(gè)參考范圍：術(shù)后時(shí)間＜1個(gè)月280～400μg/L，1～3個(gè)月260～360μg/L，4～6個(gè)月為210～330μg/L，7～9個(gè)月180～270μg/L，10～12個(gè)月150～250μg/L，本資料檢測(cè)結(jié)果與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究一致［5］。且臨床研究表明腎移植術(shù)后3年若患者可順利度過(guò)，以后的生存率將會(huì)顯著增大。對(duì)患者環(huán)孢素血藥濃度分析發(fā)現(xiàn)：隨術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)，患者環(huán)孢素使用量逐漸減少，進(jìn)而患者血藥濃度值也逐漸降低，但不同患者存在較大的個(gè)體差異，因此臨床定期檢測(cè)患者血藥濃度值，及時(shí)調(diào)整患者藥劑用量，對(duì)于降低腎移植手術(shù)后副反應(yīng)發(fā)生率有重要意義［6］。3.2 腎移植術(shù)后性別與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析 本資料男女兩組患者隨著腎移植術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)，環(huán)孢素谷濃度逐漸降低。腎移植術(shù)后＜6個(gè)月，由于男﹑女患者腎功能恢復(fù)速度差異，男性患者用藥劑量稍低于女性患者；6個(gè)月后，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，男性患者用藥劑量稍高于女性患者。王麗馨等［7］研究表明：男女兩組患者血藥濃度不同，可能主要是與性別肝藥酶代謝活性相關(guān)，男性患者肝微粒體CYP3A活性低于女性患者，因此男性患者環(huán)孢素代謝速率慢于女性，使其血藥濃度相對(duì)偏高，但本資料6個(gè)月后性別的影響不顯著，需要臨床進(jìn)一步深入的研究。

3.3腎移植術(shù)后患者年齡與劑量和血藥濃度檢測(cè)分析 在腎移植術(shù)后相同時(shí)間段，B組（20～45歲）患者的血藥濃度﹑環(huán)孢素藥劑量高于A組（＞45歲）患者。冷萍等［8］研究認(rèn)為，不同年齡段患者細(xì)胞免疫功能﹑肝臟代謝功能及免疫移植劑的清除功能存在差異，青年患者對(duì)免疫抑制劑的清除能力高于老年患者，青年患者術(shù)后腎功能恢復(fù)能力明顯強(qiáng)于老年患者。與本資料結(jié)果相一致，表明對(duì)腎移植患者應(yīng)適時(shí)檢測(cè)其血藥濃度，以便及時(shí)調(diào)整用藥量，確保有效的免疫抑制濃度，以減少對(duì)肝腎器官的損壞。

3.4腎移植術(shù)后時(shí)間與劑量和C0﹑C2的關(guān)系 近期國(guó)內(nèi)臨床研究中，常采用C0來(lái)檢測(cè)﹑調(diào)整患者環(huán)孢素藥劑使用量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在腎移植術(shù)后1年中，患者環(huán)孢素藥劑使用量逐漸減少，C0﹑C2濃度檢測(cè)值也逐漸降低。陳嵐等［9］研究認(rèn)為，臨床監(jiān)控急性排異反應(yīng)中，對(duì)于吸收延遲或?qū)λ幬锎x快患者，C2濃度的臨床意義比C0更加有效，可有效避免服藥后免疫過(guò)量，防止發(fā)生排斥反應(yīng)。在臨床檢測(cè)過(guò)程中，C0﹑C2從不同方面反映環(huán)孢素的吸收和代謝，在臨床上可依據(jù)腎移植患者的具體情況，決定使用C0檢測(cè)方法或C2檢測(cè)方法［10］。

本資料顯示，腎移植術(shù)后由于時(shí)間﹑年齡﹑性別等因素差異，不同的患者環(huán)孢素血藥濃度有所差異，因此術(shù)后應(yīng)定期進(jìn)行規(guī)律的檢測(cè)，降低腎移植術(shù)后毒性和副反應(yīng)發(fā)生有重要意義。

1Mino Y， Naito T， Otsuka A， et al. Cyclosporine alters correlation between free and total mycophenolic acid in kidney transplant recipients in the initial phase. J Clin Pharm Ther，2011，36（2）： 217～224.

2王蘭君，李國(guó)興.腎移植患者環(huán)孢素A血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床分析.放射免疫學(xué)雜志，2011，21（4）：354～355.

3鄒素蘭，蔣艷，錢(qián)春艷，等.存活7年以上腎移植患者環(huán)孢素 A血藥濃度監(jiān)測(cè)資料分析.中國(guó)藥房，2010，21（18）：1661～1663.

4宋麗麗，陳東生，呂永寧.環(huán)孢素血藥濃度的影響因素分析.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，27（1）：98～100.

5Yamaoka M， Kawamura R， Shioda Y， et al. Analysis of the plasma concentration of tacrolimus： a useful method for distinguishing falsely elevated tacrolimus concentrations reported by the ACMIA. Rinsho Byori. 2010，58（12）：1188～1192.

6周茂金，趙永偉，梅如冰，等.腎移植穩(wěn)定期患者環(huán)孢素A的藥動(dòng)學(xué)研究.山東醫(yī)藥，2011，51（9）：71～72.

7王麗馨，陳偉，楊沛，等.腎移植術(shù)后患者環(huán)孢素A血藥濃度的監(jiān)測(cè).重慶醫(yī)學(xué)，2012，37（3）：243～243，246.

8冷萍，曹玉，趙振寰，曹志紅，孫偉.存活3年以上腎移植患者環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的臨床分析.中國(guó)藥學(xué)雜志，2013，48（2），148～151.

9陳嵐，賀晴，阮鈞.腎移植術(shù)后環(huán)孢素A血藥濃度監(jiān)測(cè)及其體內(nèi)吸收評(píng)價(jià).中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2011，5（27）：466～468.

10余勤，梁茂植，秦永平，等.121例腎移植術(shù)后CsA血藥濃度與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，35（7）：1386～1388.

Renal transplantation Cyclosporine Blood concentration detection

·實(shí)驗(yàn)研究·

【Abstracts】 Objective To detect the cyclosporine blood concentration on patients of one year postoperative of renal transplantation in our hospital，and analyze the result. Methods Cyclosporine blood concentration of 37 cases of patients in our hospital were given（renal transplant，RT）who were detected，the concentration of factors and influence of cyclosporine（postoperative time，gender，age）were given correlation analysis. Results After renal transplantation，with time passing，dosage，blood concentration decreased gradually，and individual difference was larger；There were no significant differences of blood concentration of cyclosporine between male group and female group（P＞0.05）；CsA dosage，blood concentration of group B（20-45 years old）higher than group A（＞45 years old），the difference had statistical signifi cance （P＜0.05）. Conclusion Patients after renal transplantation should be given the detection analysis regularly，therefore to reduce the toxicity after renal transplantation and the occurrence of adverse reactions.