醛固酮腺瘤常用篩查方法的診斷價值

吳海花，汪志紅（.成都大學附屬醫院內分泌科，四川成都6008；.重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶40006）

醛固酮腺瘤常用篩查方法的診斷價值

吳海花1，汪志紅2（1.成都大學附屬醫院內分泌科，四川成都610081；2.重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶400016）

目的探討醛固酮腺瘤（APA）篩查方法的診斷價值。方法選取2008年9月至2013年8月在重慶醫科大學附屬第一醫院住院、術后病理檢查確診為APA患者45例和同期原發性高血壓患者50例，對兩組患者的臨床資料、實驗室檢查及術后病理檢查結果進行回顧性分析。結果（1）45例APA患者中血鉀降低30例；（2）立、臥位血清醛固酮（PAC）/直接腎素濃度（DRC）比值（ARR）的受試者工作特征曲線下面積［中位數（P25、P27）］分別為0.842（0.764、0.921）、0.814（0.729、0.898）。（3）立位ARR在24～60（pg/mL）/（μU/mL）時，診斷的靈敏度（Se）和特異性（Sp）分別為0.911～0.756和0.500～0.780；臥位ARR在24～60（pg/mL）/（μU/mL）時，診斷的Se和Sp分別為0.956～0.844和0.380～0.620。結論全自動化學發光免疫法檢測DRC，其計算所得的ARR在APA中的篩查效率較高。

高血壓；醛固酮；腺瘤；醛固酮增多癥；腎素；化學發光測定法

原發性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）簡稱原醛癥，是由于腎上腺皮質球狀帶分泌過量醛固酮而導致腎素-血管緊張素系統受抑制但不受鈉負荷調節的疾病，以高血清醛固酮水平和低血漿腎素活性為主要特征，以高血壓伴或不伴低血鉀、堿血癥、肌無力為主要表現的臨床綜合征。近年來有研究顯示，PA患病率在所有高血壓患者中占5%～13%［1-2］。醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）和特發性醛固酮增多癥是PA中最常見的2個亞型。而APA在PA中的比例占30%～43%［3］。近年來有研究發現，與年齡、性別、血壓水平相匹配的原發性高血壓（primary hypertension，PH）患者比較，APA患者心血管疾病的發病率和死亡率及慢性腎臟病比例更高［4-6］，且合理的治療能明顯改善APA患者預后。因此，APA在臨床上日益受到各科醫生的重視。本研究擬對經術后病理檢查證實為APA患者和同期住院確診為PH患者的臨床資料進行相關對比分析，探討目前臨床常用的篩查方法在APA中的診斷價值。

1　資料與方法

1.1研究對象

1.1.1APA組選取2008年9月至2013年8月在重慶醫科大學附屬第一醫院住院經術后病理檢查證實為APA的患者45例。排除標準：（1）病例資料不全；（2）肝、腎功能不全（轉氨酶、血肌酐水平超過正常值上限2倍）；（3）合并甲狀腺疾病、垂體疾病；（4）Cushing綜合征（庫欣綜合征）；（5）目前正在使用糖皮質激素、性激素；（6）美國紐約心臟病學會心功能分級3級以上或左心室射血分數小于50%。

1.1.2PH組選取同期在重慶醫科大學附屬第一醫院住院并確診為PH的患者50例。排除標準：影像學檢查發現腎上腺異常，使用醛固酮受體拮抗劑，其余同APA組。本研究經重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準，且均取得95例患者知情同意。

1.2方法

1.2.1數據收集對95例患者人體測量學指標，生化指標，臥、立位血清醛固酮（serum aldosterone，PAC），臥、立位直接腎素濃度（direct renin concentration，DRC）、CT檢查結果等指標進行回顧性分析。95例患者均夜間平臥8～10 h后，于次日7：00臥位采集肘靜脈血檢測臥位PAC和DRC后，保持立位2 h后，坐位5～15 min，于上午 9：00～10：00采集肘靜脈血測定立位 PAC和DRC。95例患者均正常飲食，未限制鈉鹽攝入，高血壓患者未調整抗高血壓藥物。其中APA組有7例使用血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensinⅠconverting enzyme inhibitor，ACEⅠ），12例使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB），19例使用鈣離子拮抗劑，8例使用利尿劑，5例使用β受體阻滯劑，3例使用α受體阻滯劑，2例使用羅布麻，1例使用利血平。PH組有3例使用ACEⅠ，12例使用ARB，18例使用鈣離子拮抗劑，9例使用利尿劑，3例使用β受體阻滯劑，2例使用北京降壓0號（復方利血平氨苯蝶啶片），1例使用羅布麻。

1.2.2實驗室檢查PAC、DRC測定均采用全自動化學發光免疫法，PAC測定試劑盒為深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司產品，測試步驟嚴格按照Maglumi? 2000分析儀操作說明操作。生物參考區間：立位為70～300 pg/mL，臥位為30～160 pg/mL。DRC測定試劑盒購自美國Diasorin公司，生物參考區間：立位為4.4～46.1μU/mL；臥位為2.8～39.9 μU/mL。

1.3統計學處理應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計數資料符合正態分布以±s表示，不符合正態分布以中位數（P25、P75）表示，非正態分布資料取自然對數值（ln）進行正態性轉換，兩組間比較符合正態分布且方差齊性采用兩獨立樣本t檢驗，非正態分布者采用秩和檢驗；DRC≤0.5 μU/mL以0.5 μU/mL計算PAC/ DRC比值（ARR）值，并繪制立、臥位ARR的受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1兩組患者一般資料、血壓及相關生化指標檢測結果比較APA組患者中男16例，女29例；平均年齡（48± 11）歲；血鉀降低30例。PH組患者中男32例，女18例；平均年齡（49±17）歲；血鉀降低5例。兩組患者平均年齡比較，差異無統計學意義（P=0.601）。兩組患者高血壓病程、收縮壓、舒張壓、血鉀、血鈉等比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。APA組患者立、臥位DRC水平均明顯低于PH組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；APA組立、臥位PAC水平均高于PH組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。APA組立、臥位ARR值均明顯高于PH組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1　兩組一般資料、血壓及相關生化指標檢測結果比較

2.2ROC曲線下面積兩組患者立位ARR值的ROC曲線下面積［中位數（P25，P75）］為0.842（0.764、0.921），臥位ARR值的ROC曲線下面積［中位數（P25、P75）］為0.814（0.729、0.898）。見圖1。

圖1　兩組患者立、臥位ARR值的ROC曲線

2.3不同ARR值在診斷APA中的靈敏度（sensitivity，Se）和特異性（specificity，Sp）國際上放射免疫法（放免法）常用ARR值分別大于或等于20、25、30、35、40、45、50（ng/dL）/［ng/（mL·h）］，相當于本研究采用化學發光法所測得ARR值在分別大于或等于24、30、36、42、48、54、60（pg/mL）/（μU/mL）時，立位ARR值診斷的Se和Sp分別為0.911～0.756和0.500～0.780，臥位ARR值診斷的Se和Sp則分別為0.956～0.844和0.380～0.620。見表2。

表2　不同ARR值在診斷APA中的Se和Sp

3　討　論

自1955年Conn博士首次描述第1例PA以來，人們普遍認為低血鉀是診斷PA的必要條件，所以僅在存在低鉀血癥的高血壓人群中進行PA的篩查。Mulatero等［7］總結近年來的研究發現，PA中僅有9%～37%的患者存在低鉀血癥，而更多的則是血鉀正常的PA患者，且低血鉀可能僅存在于較嚴重的PA患者中。據文獻報道，大約50%的APA患者存在低鉀血癥［3，8］。而本研究APA組低血鉀發生率為66.7%（30/45），其發生率較高的原因可能為本研究入選的APA患者屬于病情較重者。Gordon［9］認為，正常血鉀可能僅僅是PA的早期階段，而低血鉀則是疾病的晚期特征。基于此，在血鉀正常的高血壓患者中進行PA的篩查是十分必要的，并且對高血壓患者應反復篩查血鉀。

基于低血鉀篩查的靈敏度低，如果僅在存在低鉀血癥的高血壓患者中進行PA的篩查，勢必會漏診大部分PA患者。為降低PA漏診率，2008年歐美內分泌協會共同制訂的PA指南推薦采用ARR值對高危人群進行PA的篩查［10］。目前國內外大多數實驗室均采用放免法檢測腎素活性（plasma renin activity，PRA）來反映血漿PRA水平。由于實驗步驟復雜，所以檢測結果受很多因素的影響，如標本采集、保存、溫度、酸堿度等，且各種PRA試劑盒對標本收集和輸送的要求不同，不僅耗時、低效，而且影響PRA檢測的重復性和穩定性，以至于不同實驗室之間的結果無法對照，且放免法在實驗中要用到放射性物質，不可避免地會對實驗室工作人員的身體健康產生一定影響。本研究采用全自動化學發光免疫法檢測DRC，其測定不受血管緊張素原的影響，檢測更簡單、省時，重復性高，有利于標準化。由于國內外實驗室缺乏標化的檢測方法，不同中心所設定的ARR值切點差異較大，但大多數中心采用放免法的切點值為立位ARR20～50（ng/dL）/［ng/（mL·h）］。本研究APA組立位ARR值為24、60（pg/mL）/（μU/mL），相當于國際上常用的放免法ARR值20、50（ng/dL）/［ng/（mL·h）］，其Se和Sp分別為0.911、0.500和0.756、0.780，Se和Sp均較好。

本研究仍存在一些不足，由于是回顧性研究，不可避免地存在一定程度的選擇偏倚。此外，本研究未能常規停用抗高血壓藥物，可能也在一定程度上干擾了PAC、DRC及ARR值。然而，對于輕度高血壓患者而言，停用抗高血壓藥物對患者無明顯不良影響，但對中、重度高血壓患者而言，直接停用或換用其他抗高血壓藥物勢必引起血壓波動，不僅費時、不利于臨床操作，而且可能影響患者依從性，更重要的是對患者存在一定的潛在風險，如引發高血壓危象、高血壓腦病、心力衰竭、惡性心律失常等，甚至危及患者生命。臨床上需要篩查的高血壓患者往往是正在服用抗高血壓藥物的中、重度高血壓患者，因此，本研究在未停藥或換藥的情況下測得的ARR值，為臨床工作者提供了更簡單、易操作的ARR參考指標，從某種意義上講更具有臨床實用價值。Schwartz等［11］研究顯示，抗高血壓藥物對ARR值的總體診斷效率無影響。

總之，PA在所有高血壓人群中發生率高，而PA中只有少數患者存在低鉀血癥，采用ARR值進行篩查的Se和Sp均較高。全自動化學發光免疫法檢測DRC相較于放免法測定PRA而言，具有簡單、省時、干擾因素少、重復性高、有利于標準化等優點。

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Diagnostic value of common screening methods for aldosterone producing adenoma

Wu Haihua1，Wang Zhihong2（1.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Chengdu University，Chengdu，Sichuan 610081，China；2.Department of Endocrinology，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of the screening methods for aldosterone producing adenoma （APA）.Methods45 cases of APA diagnosed by postoperative pathology and contemporaneous 50 cases of primary hypertension in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from September 2008 to August 2013 were selected.Their clinical data，laboratory examinations and postoperative pathological findings were performed the retrospective analysis.Results （1）Among 45 cases of APA，30 cases were hypokalemia.（2）The area［median（P25，P27）］under the receiver operating curve （ROC）of serum aldosterone（PAC）/direct renin concentration（DRC）ratio（ARR）in erect posture and supine position were 0.842 （0.764，0.921），0.814（0.729，0.898），respectively.（3）In the erect ARR at 24-60（pg/mL）/（μIU/mL），the sensitivity（Se）and specificity（Sp）of diagnosis were 0.911-0.756 and 0.500-0.780 respectively；in the supine ARR at 24-60（pg/mL）/（μIU/mL），diagnostic Se and Sp were 0.956-0.844 and 0.380-0.620.ConclusionIn detecting DRC by the automatic chemiluminiscence immunoassay，the calculated ARR value has the higher screening efficiency in APA.

Hypertension；Aldosterone；Adenoma；Hyperaldosteronism；Renin； Chemiluminescentmeasurements

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.015

A

1009-5519（2016）01-0045-03

吳海花（1981-），碩士研究生，主要從事內分泌臨床工作。

（2015-10-19）