大皰性系統性紅斑狼瘡一例

閆天萌左亞剛張 舒林 瀾劉躍華李 麗張 濤賴雅敏

·短篇論著·

大皰性系統性紅斑狼瘡一例

閆天萌1左亞剛1張 舒1林 瀾2劉躍華1李 麗1張 濤1賴雅敏3

患者，女，27歲。咳嗽4個月，軀干、四肢紅斑、水皰及脫發2個月。皮膚科情況：頭頂發稀疏，面部充血性紅斑，雙手指腹紅斑，軀干四肢可見大小不等水皰、血皰，皰壁緊張，尼氏征陰性。外周血紅細胞和血紅蛋白下降、補體下降，ANA、抗ds-DNA陽性，血清抗VII膠原抗體陽性。患者皰液免疫檢測：ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗組蛋白抗體（+），抗RO 52抗體（+++），抗核小體抗體（++），滴度與血液中滴度平行。診斷為大皰性系統性紅斑狼瘡。

系統性紅斑狼瘡； 大皰性； 皰液

大皰性系統性紅斑狼瘡（BSLE）是系統性紅斑狼瘡（SLE）的一種特殊類型，SLE患者發生BSLE的幾率不到1%［1］。大皰性皮損可發生于曝光和非曝光部位。基本損害為單個或成群分布，大小不一的水皰或大皰，起初皰壁緊張，皰液澄清，后可渾濁，也可為血性，瘙癢不明顯，水皰發展很快，表現形式不同，可以是數個小水皰，也可以是泛發全身的緊張性大皰，可伴有瘙癢、糜爛或結痂。大皰性皮損的出現與SLE病情活動有關，但與SLE病情不平行［2］。

大皰性皮損往往由日光促發，是由于基底細胞層的水腫變性加上真皮上部嚴重水腫而引起表皮下水皰［3］，另有報道顯示BSLE患者體內可存在針對真表皮交界處多個抗原的抗體，包括VII型膠原、層黏連蛋白5、層黏連蛋白6等［4］。BSLE患者皰液中是否存在致病性抗體，目前尚未見報道。

1 臨床資料

患者，女，27歲。因咳嗽咳痰4個月，紅斑水皰2個月入院。4個月前無明顯誘因出現咳嗽，咳白色黏痰，無發熱、流涕等，就診于當地醫院，予對癥止咳化痰治療，未見明顯好轉。2個月前脫發增多；雙側腋下、臍周出現散在多發紅斑，伴疼痛及輕度瘙癢，后紅斑基礎上出現大皰，疼痛明顯，破潰后流出黃色清稀液體，就診于當地醫院，考慮“丘疹性蕁麻疹”，予對癥抗炎、濕敷治療，水皰自行破潰、結痂好轉。1個月前患者皮疹復發，并泛發全身，予派瑞松外用效果欠佳。1周前患者晚飯后出現陣發性臍周絞痛，疼痛劇烈，臥位或蜷縮位疼痛稍有緩解，腹瀉1次，為黃色稀便，未見黏液膿血便，CT提示麻痹性腸梗阻可能。為進一步診治收住我院。患者無光敏感、雷諾現象和關節痛。近4個月體重減輕10 kg。既往體健，家族中無類似疾病患者。體格檢查：生命體征平穩；雙腋下可觸及黃豆粒大腫大淋巴結，質軟，無壓痛；左下腹可有輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，移動性濁音（+），腸鳴音稍弱。皮膚科情況：頭頂發稀疏，面部充血性紅斑，雙手指腹紅斑，雙腋下、腹壁、腹股溝散在多發紅斑，部分皮損上有大小不等水皰、血皰，皰壁緊張，尼氏征陰性（圖1），口腔黏膜、舌面及頰黏膜可見潰瘍、水皰，咽部充血。腹股溝、外陰散在緊張性水皰，肛周皮膚未見明顯異常。

實驗室檢查：血常規白細胞3.9×109/L（正常4.0 ～9.5×109/L），紅細胞 3.13×1012/L（3.5～5.5×1012/ L），血紅蛋白87 g/L（110～150 g/L），血小板254× 109/L（100～350×109/L）；尿蛋白陰性；大便潛血陽性；胰腺功能正常，D-二聚體＞20 μg/mL（0～0.55 μg/ mL）；抗人球蛋白試驗（+）；補體C3 0.265 g/L（0.73～1.46 g/L），C4 0.021 g/L（0.1～0.4 g/L）；血沉39 mm/ h（0～20 mm/h），超敏C反應蛋白6.77 mg/L（0～3 mg/L），抗鏈O 209.7 IU/mL（0～20 IU/mL）；腦脊液細菌涂片、培養、抗酸染色、巨細胞病毒抗體均陰性；影像學提示腹水、縱膈、雙側腋窩多個淋巴結節影、心臟微量心包積液、小腸壁彌漫性增厚，可見靶形征。

皮膚組織病理和免疫病理檢查：表皮下大皰，表皮與真皮分離，皰液中可見少量中性粒細胞，真皮淺層及真皮乳頭較多淋巴細胞及中性粒細胞（圖2），符合BSLE；直接、間接免疫熒光陰性，鹽裂實驗間接免疫熒光：真皮側IgG可疑陽性（圖3）。

圖1 雙腋下、腹壁散在多發紅斑，部分皮損上有大小不等水皰、血皰，皰壁緊張，尼氏征陰性圖2 表皮下大皰，表皮與真皮分離，皰液中可見少量中性粒細胞，真皮淺層及真皮乳頭較多淋巴細胞及中性粒細胞（HE，×100）圖3 鹽裂實驗間接免疫熒光：真皮側IgG可疑陽性（×100）

免疫指標檢查 （1）入院時：血抗核抗體（ANA）1∶80斑點型，抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）407 IU/mL（＜100 IU/mL），抗SSA（+++），抗SSB抗體（++），抗組蛋白抗體（+），抗RO 52抗體（+++），抗核小體抗體（++），RF（-）；ANCA（-），抗BP180、抗Dsg-1、抗Dsg -3均陰性；抗VII膠原抗體（ELISA）35 U/mL（＜6 U/ mL）。（2）治療3周后：血液檢測：ANA 1∶80斑點型、抗ds-DNA陰性，抗SSA（+++），抗SSB抗體（++）。

皰液檢測：ANA（1∶80，斑點型）、抗ds-DNA（陰性）、抗SSA（+++）、抗SSB（++）、抗VII抗體陽性6 U/ mL（＜6 U/mL）。

診斷：根據患者臨床表現、組織病理、免疫熒光及血液學等實驗室檢測指標，診斷為BSLE，多漿膜腔積液，腸壁增厚。

治療：予甲潑尼龍500 mg，日1次，沖擊3天后序貫以40 mg日1次，環磷酰胺0.4，1周1次，羥氯喹0.2日2次，沙利度胺75mg日1次，依諾肝素鈉注射液（克賽）4000 U日1次治療，同時予抗生素軟膏、鹵米松等外用。治療24天后，患者仍有少量新發皮損，繼續甲潑尼龍1.0 g日1次沖擊3天，靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）10 g/d，5天后病情得到控制，無新發水皰，查ds-DNA陰性，C3、C4逐漸上升（C3 0.457 g/L，C4 0.067 g/L），WBC 4.70×109/L，環磷酰胺累積5.2 g。患者無新發皮疹，原有皮損明顯好轉，腹痛緩解出院。

2 討論

BSLE的診斷標準：1）符合美國風濕病學學會（ARA）制定的SLE診斷標準；2）發生表皮下水皰，皰內含中性粒細胞，真皮上層有中性粒細胞為主的炎性浸潤；3）直接免疫熒光或間接免疫熒光見免疫復合物沉積于基底膜帶［5］。本患者有可疑頰部紅斑、口腔潰瘍、脫發、心包積液、腹水、補體下降、紅細胞及血紅蛋白下降、Coomb實驗、ANA、抗 ds-DNA、抗 SSA、抗SSB均陽性。根據1979年ARA制定的SLE的診斷標準［6］及2012年SLE國際臨床協作組（SLICC）修改的ACRSLE分類標準［7］，患者符合SLE的診斷標準。該患者直接和間接免疫熒光檢測均陰性，與取材時間有關。該患者入住免疫內科，SLE確診明確后直接予糖皮質激素沖擊治療，后因皮損效果不佳，遂請皮膚科會診，行直接和間接免疫熒光檢測時已經系統糖皮質激素治療（包括3天的甲潑尼龍沖擊治療）約10天。該治療可導致免疫熒光出現假陰性。但鹽裂間接免疫熒光可見部分區域真皮側沉積，故BSLE診斷成立。

根據間接免疫熒光的結果，BSLE可分為三型：一型為血液中存在抗VII膠原為抗體者；二型為熒光沉積在真皮側，血清中抗VII型膠原抗體陰性者；三型為熒光沉積于表皮側者［8］。按該分類標準，該例屬于一型。BSLE需與大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、線狀IgA大皰性皮病、獲得性大皰性表皮松解癥相鑒別。根據SLE的系統損害及免疫學指標和典型病理改變，均不支持其他大皰性疾病。

BSLE的治療應根據系統性損害確定治療方案，SLE的治療方案并不適用于BSLE［1］，對于SLE治療常規使用的糖皮質激素療效往往不滿意，且某些患者在糖皮質激素治療后出現水皰樣皮疹［9］。氨苯砜雖然很少用于SLE的治療，但對BSLE的大皰性皮損有顯著療效［10］。免疫抑制劑對BSLE的治療仍無定論，有報道顯示糖皮質激素聯合硫唑嘌呤治療BSLE有效［11］。該患者采用了常規的糖皮質激素沖擊治療，療效并不滿意，同時經過兩次糖皮質激素沖擊治療及免疫抑制劑聯合IVIG治療后患者癥狀皮損逐漸好轉，提示BSLE雖然對糖皮質激素療效較差，但采用聯合治療可得到滿意療效。如果BSLE診斷明確，檢測葡萄糖6-磷酸脫氫酶（-），可采用氨苯砜作為一線治療方案。

該患者除測定血液中ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗VII膠原抗體、抗組蛋白抗體（+），抗RO 52抗體（+++），抗核小體抗體（++）外，同時測定皰液中相應抗體的含量，結果顯示除抗VII膠原抗體外其余抗體的含量在皰液中與血液中含量基本一致，血液中抗VII膠原抗體高于皰液的含量是由于兩者的取材時間不一致，這也是本研究的局限性之一。由于抗VII膠原抗體檢測尚處于科研階段，臨床不能開展，我們在進行該項檢測時，未能找到相應時期的血清標本，只有患者在治療初期的血樣，故導致了結果的不一致性。結合以往的研究報道，SLE皮損中真表皮交界處IgG亞類的沉積與血清中的濃度分布是一致的［12］；在大皰性類天皰瘡患者，血清和皰液中均可檢測到抗BP180NC16A IgG和IgE抗體，而且二者間有一定的相關性［13］，提示皰液可作為一種檢測標本。但是目前尚無關于ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB 在BSLE的水皰中含量的報道，本研究測定了BSLE患者皰液中ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗VII膠原抗體、抗組蛋白抗體（+），抗RO 52抗體（+++），抗核小體抗體（++）的濃度，發現與血清中的含量基本相同，為臨床提供了新的檢測思路，對某些血管條件較差的患者或對抽血有恐懼的患者，可采用抽吸皰液進行抗體檢測。研究BSLE的ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗VII膠原抗體在BSLE致病機制以及與患者皮損的關系有重要價值。

［1］Grover C，Khurana A，Sharma S，et al.Bullous systemic lupus erythematosus［J］.Indian J Dermatol，2013，58（6）：492.

［2］Gammon WR，Briggaman RA.Bullous SLE：a phenotypically distinctive but immunologically heterogeneous bullous disorder［J］.J Invest Dermatol，1993，100（1）：28-34.

［3］劉江波，張學軍，王再興，等.大皰性系統性紅斑狼瘡患者皮膚基底膜帶自身抗體的靶抗原定位研究［J］.中華皮膚科雜志，2000，33（6）：416-417.

［4］Chan LS，Lapiere JC，Chen M，et al.Bullous systemic lupus erythematosus with autoantibodies recognizing multiple skin basement membrane components，bullous pemphigoid antigen 1，laminin-5，laminin-6，and type VII collagen［J］.Arch Dermatol，1999，135（5）：569-573.

［5］Vassileva S，Drenovska K，Manuelyan K.Autoimmune blistering dermatoses as systemic diseases［J］.Clin Dermatol，2014，32（3）：364-375.

［6］Hay EM.Systemic lupus erythematosus［J］.Baillieres Clin Rheumatol，1995，9（3）：437-470.

［7］Lisnevskaia L，Murphy G，Isenberg D.Systemic lupus erythematosus［J］.Lancet，2014，384（9957）：1878-1888.

［8］Obermoser G，Sontheimer RD，Zelger B.Overview of common，rare and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus and histopathological correlates［J］.Lupus，2010，19（9）：1050-1070.

［9］Lalova A，Pramatarov K，Vassileva S.Facial bullous systemic lupus erythematosus［J］.Int J Dermatol，1997，36（5）：369 -371.

［10］Duan L，Chen L，Zhong S，et al.Treatment of bullous systemic lupus erythematosus［J］.J Immunol Res，2015，2015 （16）：7064.

［11］Hall RP，Lawley TJ，Katz SI.Bullous eruption of systemic lupus erythematosus［J］.J Am Acad Dermatol，1982，7（6）：797-799.

［12］王雅坤，陳洪鐸，高興華，等.系統性紅斑狼瘡、天皰瘡及大皰性類天皰瘡病損組織中IgG亞類的分布［J］.中華皮膚科雜志，1994，6：363-364.

［13］Daneshpazhooh M，Shahdi M，Aghaeepoor M，et al.A comparative study of antibody titers of blister fluid and serum in patients with subepidermal immunobullous diseases［J］.Int J Dermatol，2004，43（5）：348-351.

（收稿：2016-02-11 修回：2016-03-11）

Bullous systemic lupus erythematosus：a case report

YAN Tianmeng1，ZUO Yagang1，ZHANG Shu1，LIN Lan2，LIU Yuehua1，LI Li1，ZHANG Tao1，LAI Yamin3. 1.Department of Dermatology，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China；2.College of life science and biotechnology，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；3.Department of rheumatology，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China
Corresponding author：ZUO Yagang，E-mail：zuoyagang@263.net

A 27-years-old female patient presented with cough for 4 months and erythema，vesicle and hair-loss for 2 months.Physical examination revealed sparse hair on the scalp，erythema on the face and finger pulp，bullas on the trunk and extremities.The bullas were negative in Nikolsky`s sign.Red blood cells and hemoglobin declined and anti-nuclear antibody，anti-ds DNA，antibody to type VII collagen in peripheral blood were positive.ANA，anti-dsDNA，anti-SSA，anti-SSB，anti-histone，anti-Ro 52 and anti-nucleosome antibodies in blister fluids were positive.The diagnosis of bullous systemic lupus erythematosus was made.

systemic lupus erythematosus；bullous；blister fluids

國家自然科學基金（編號：81071301，81371731，81301370）

1中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院皮膚科，北京，100730

2沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽，110016

3中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院免疫內科，北京，100730

左亞剛，E-mail：zuoyagang@263.net