自體疣包埋治療尖銳濕疣療效的Meta分析

覃　巍　闕冬梅　張　皓

自體疣包埋治療尖銳濕疣療效的Meta分析

覃巍1闕冬梅2張皓3

目的： 評(píng)價(jià)自體疣包埋對(duì)尖銳濕疣的治療效果。方法： 在Pubmed、《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)?、《萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)?、《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)?中檢索符合標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)于自體疣包埋治療尖銳濕疣的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)用Review Manager 5.3.5軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果： 共納入10篇文獻(xiàn)，入選文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小，無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.25）。Meta分析結(jié)果顯示，自體疣包埋聯(lián)合CO2激光治療對(duì)尖銳濕疣的治愈率顯著高于單用CO2激光治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=9.54，P<0.001，RR=1.50，95%CI= 1.38～1.63）。結(jié)論： 自體疣包埋聯(lián)合CO2激光治療尖銳濕疣療效優(yōu)于單用CO2激光治療。

自體疣包埋? 尖銳濕疣? Meta分析

尖銳濕疣（Condyloma acuminatum，CA）是由人類(lèi)乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）引起的性傳播疾病，我國(guó)發(fā)病率逐年升高，現(xiàn)居性傳播疾病的第二位，僅次于淋病。CA具有難治療、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，且目前尚無(wú)針對(duì)HPV的特效藥物，所以治療往往以去除可見(jiàn)疣體，降低復(fù)發(fā)率為原則，往往需要多種方法聯(lián)合使用。近年來(lái)采用5-氨基酮戊酸作為光敏劑的光動(dòng)力治療，咪喹莫特乳膏的局部外用等明顯降低了CA的復(fù)發(fā)，但也存在價(jià)格高昂，以及復(fù)雜腔道部位難以涂布藥物或照光的窘境。自體疣包埋法報(bào)道較多，常與其他方法聯(lián)用，對(duì)多種病毒性疣有較好的療效，但國(guó)內(nèi)外并無(wú)全面、系統(tǒng)的評(píng)價(jià)報(bào)道，本研究采用Meta分析，對(duì)公開(kāi)發(fā)表的自體疣包埋治療CA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行綜合定量分析，以期對(duì)該方法的療效做出科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)。

1　材料與方法

1.1文獻(xiàn)收集 以（auto-verruca or implantation or autoimplantation or embedding）and（condyloma acuminatum or warts）為英文檢索詞對(duì)Pubmed進(jìn)行檢索。以“疣體包埋or自體疣包埋or疣體種植or自體疣種植and尖銳濕疣”為中文檢索詞，對(duì)《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)?、《萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)?、《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)?進(jìn)行檢索，并對(duì)灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2015年8月，文種不限。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究必須是分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組采取自體疣包埋法聯(lián)合CO2激光治療，對(duì)照組僅使用CO2激光治療?②臨床設(shè)計(jì)質(zhì)量較好，有明確的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)?③文中報(bào)告數(shù)據(jù)完整，能直接或間接提供統(tǒng)計(jì)指標(biāo)RR及95%CI。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①關(guān)于疣體包埋法的綜述、個(gè)案報(bào)道及動(dòng)物研究?②重復(fù)報(bào)道的病例?③僅評(píng)價(jià)疣體包埋法的治療效果，未進(jìn)行對(duì)照的研究?④病例中合并免疫缺陷病或其他疾病、合并使用其他藥物或治療方法?⑤對(duì)照組不是單純采用CO2激光治療的研究。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad評(píng)分量表，從隨機(jī)、雙盲、失訪3個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)［1］。兩位研究人員獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì)，有分歧時(shí)協(xié)商解決或由第三研究者協(xié)助解決，匯總后得出最終評(píng)分結(jié)果。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Meta分析的方法，對(duì)入選文獻(xiàn)數(shù)據(jù)按照要求進(jìn)行提取、整理及校對(duì)，運(yùn)用Review Manager 5.3.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。研究的指標(biāo)為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組CA治愈率的RR值及95%可信區(qū)間（95%CI）。對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析?如果結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2　結(jié)果

2.1入選文獻(xiàn)情況 根據(jù)檢索策略在Pubmed、《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)?、《萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)?、《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)?中進(jìn)行檢索，檢索文獻(xiàn)數(shù)分別為4、121、15、20篇，經(jīng)閱讀題目篩選后分別剩余4、42、7、9篇，進(jìn)一步閱讀摘要及方法后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選獲得0、9、3、1篇，將數(shù)據(jù)庫(kù)篩選結(jié)果合并、去除重復(fù)文獻(xiàn)后，獲得符合要求文獻(xiàn)11篇。經(jīng)通讀全文發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)重復(fù)應(yīng)用文獻(xiàn)1篇，最終入選文獻(xiàn)為10篇。文獻(xiàn)信息提取見(jiàn)表1。

2.2各組療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 為評(píng)價(jià)各組治療效果，所有患者從治療結(jié)束起觀察3個(gè)月，3個(gè)月內(nèi)疣體脫落、創(chuàng)面愈合、醋酸白試驗(yàn)陰性為治愈，有新生疣體、醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性為復(fù)發(fā)。有2篇文獻(xiàn)觀察時(shí)限為6個(gè)月［4，6］。

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 根據(jù)Jadad評(píng)分量表對(duì)入選10篇文獻(xiàn)分別指定2人進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，結(jié)果2人的評(píng)分一致（1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量）。文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn) 對(duì)入選的全部10篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示10篇文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，表現(xiàn)的一致性較好（χ2=7.86，P=0.25），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2.5Meta分析結(jié)果 對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，合并后RR值為1.50，95%CI為1.38～1.63，疣體包埋組和對(duì)照組的治愈率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z =9.54，P<0.001），見(jiàn)圖1。

圖1　自體疣包埋治療CA療效的Meta分析

2.6發(fā)表偏倚的控制 采用漏斗圖法控制Meta分析入選文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況。通過(guò)觀察Meta分析的漏斗圖，可以發(fā)現(xiàn)漏斗圖并非完全對(duì)稱(chēng)，但在可接受的范圍內(nèi)。表明入選文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小，符合本次研究的要求，見(jiàn)圖2。

圖2　入選文獻(xiàn)漏斗圖

2.7不良反應(yīng) 研究共納入疣體包埋聯(lián)合CO2激光治療患者532例，單純CO2激光治療患者511例。疣體包埋患者共有24例出現(xiàn)包埋后局部紅腫疼痛，8例出現(xiàn)局部硬結(jié)，3例局部化膿，5例發(fā)生低熱及全身不適癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后，不良反應(yīng)均消失，未發(fā)生不良后果。所有單純CO2激光治療患者未報(bào)道不良反應(yīng)。

3　討論

應(yīng)用CO2激光去除可見(jiàn)疣體是CA治療的主要手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)、隱匿部位根除不徹底一直是治療的主要難題。自體疣包埋是近年來(lái)興起的一種免疫療法，一般采取削除或者切取的方法取得疣體組織后，消毒剪碎，再以手術(shù)埋植或者注射的方法置于皮下層，埋植部位一般選擇上臂內(nèi)側(cè)、三角肌部位、前臂屈側(cè)等，除了用于CA的治療外，也用于難治性尋常疣、扁平疣、掌跖疣的治療。國(guó)內(nèi)報(bào)道較多，劉桂英等［9］的研究也顯示了同樣的結(jié)果?苗青等［10］從紅細(xì)胞免疫的角度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)采用自體疣包埋治療的CA患者紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率（RBC-C3bRR）上升，而紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率（RBC-ICR）降低，提示自體疣包埋能顯著提高CA患者的紅細(xì)胞免疫功能。國(guó)外報(bào)道主要集中于印度，如Shivakumar，Srivastava，Nischal等［11-13］均對(duì)各種病毒疣進(jìn)行了自體疣包埋研究，有效率分別為73.3%，88.67%，74.1%，多數(shù)患者在治療2月內(nèi)疣體消退，Nischal等［13］的研究中有1例患者治療后復(fù)發(fā)，但由于均為觀察性研究，不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，未能入選進(jìn)行Meta分析。Usman等［14］采用隨機(jī)對(duì)照的方法比較了自體疣包埋和鬼臼樹(shù)脂外用對(duì)尖銳濕疣的療效，得出自體疣包埋的痊愈率是70%且觀察1年無(wú)復(fù)發(fā)，而鬼臼樹(shù)脂外用患者1年內(nèi)均復(fù)發(fā)，由于治療方法與本研究不同，也未能入選Meta分析。自體疣包埋法實(shí)質(zhì)是一種主動(dòng)的免疫療法，Gauda等［15］報(bào)道CA患者淋巴細(xì)胞亞群Ts升高，Th/Ts比例降低?Schneider等［16］報(bào)道宮頸CA皮損中朗格漢斯細(xì)胞明顯減少?錢(qián)起豐［17］發(fā)現(xiàn)CA患者血清中IL-10水平明顯升高，IL-2水平降低，這些研究均反映CA患者常存在細(xì)胞免疫受抑制的現(xiàn)象。關(guān)于自體疣包埋治療CA的機(jī)制國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)道，國(guó)內(nèi)王玉坤等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)自體疣包埋治愈的復(fù)發(fā)性尿道CA的患者，治療后外周血CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞升高，血清IL-2及γ-IFN水平升高，CD8+T細(xì)胞降低?國(guó)外Usman等從血清免疫球蛋白水平、T細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)三方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)自體疣包埋既能增強(qiáng)CA患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能，又能調(diào)節(jié)體液免疫功能［14］。因此自體疣包埋治療CA的療效可能與HPV抗原的人工導(dǎo)入，為免疫細(xì)胞提供大量抗原，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫反應(yīng)有關(guān)。

本研究對(duì)10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行Meta分析顯示，與單純使用CO2激光相比，聯(lián)合應(yīng)用自體疣包埋CO2激光治療組治愈率明顯升高，相對(duì)危險(xiǎn)度RR為1.50（95%CI=1.38～1.63，Z=9.54，P<0.001）。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治愈率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。每次Meta分析與納入的10篇獨(dú)立研究結(jié)果一致。

在納入的研究中，多數(shù)未采用分配隱藏和盲法，導(dǎo)致方法學(xué)質(zhì)量受到一定影響。今后在開(kāi)展類(lèi)似的研究時(shí)，應(yīng)注意方法學(xué)的改善。本研究所納入的文獻(xiàn)均來(lái)自國(guó)內(nèi)，未包括其他語(yǔ)種可能導(dǎo)致語(yǔ)言偏倚，另一方面也說(shuō)明該方法尚未獲得國(guó)內(nèi)外的公認(rèn)。納入文獻(xiàn)的樣本量有限對(duì)結(jié)論的可靠性也會(huì)產(chǎn)生一定的影響。另外包埋方式的不同，包埋部位的區(qū)別是否也會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生影響，還需要進(jìn)一步研究。

本次研究中僅就自體疣包埋聯(lián)合CO2激光治療和單用CO2激光治療對(duì)CA的治愈率進(jìn)行了比較分析，如需要全面了解評(píng)價(jià)自體疣包埋法對(duì)CA治療的效果，還需要進(jìn)行全面的大樣本、多中心的研究。同時(shí)也期待有更多的基礎(chǔ)研究為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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（收稿：2015-12-05 修回：2016-01-10）

Meta-analysis of the efficacy of the auto-verruca implantation in the treatment of condyloma acum inatum

QINWei1，QUE Dongmei2，ZHANGHao3.
1.Department ofDermatology，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen，Guangdong 529030，China?2.Department of Dermatology，Affiliated Chen Xing-hai Hospital ofGuangdong Medical College，Zhongshan，Guangdong 528415，China?3.School ofPublic Health，Wuhan University，Wuhan，Hubei 430071，China

QINWei，E-mail：82941853@qq.com

Objective：To assess the efficacy of the auto-verruca implantation in the treatment of condyloma acuminatum.M ethods：Clinical randomized controlled trials about auto-verruca implantation for treating condyloma acuminatum were searched in Pubmed，China Academic Journal Network Publishing Database，WanFang Data and China Science and Technology Database.The Meta-analysis was performed by Review Manager 5.3.5 software.Results：A total of 10 researcheswere included，with small bias and no heterogeneous（P=0.25）.The resultof Meta-analysis showed that the cure rate in the group of auto-verruca implantation combined CO2laser was significantly higher than that in the group of CO2laser alone，with a significant difference［Z=9.54，P<0.00001，RR=1.50，95%CI（1.38-1.63）］.Conclusion：Combination of auto-verruca implantation and CO2laserwasmore effective than CO2alone in the treatment of condyloma acuminatum.［Key words］ auto-verruca implantation?condyloma acuminatum?meta-analysis

1江門(mén)市中心醫(yī)院皮膚科，廣東江門(mén)，529030

2廣東醫(yī)學(xué)院附屬陳星海醫(yī)院皮膚科，廣東中山，528415

3武漢大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖北武漢，430071

覃巍，E-mail：82941853@qq.com