多尺度動力學模擬揭示偶氮苯光異構化引發的多肽折疊與解折疊的分子機理

楊金龍(中國科學技術大學化學與材料科學學院，合肥微尺度物質科學國家實驗室，合肥230026)

多尺度動力學模擬揭示偶氮苯光異構化引發的多肽折疊與解折疊的分子機理

楊金龍
(中國科學技術大學化學與材料科學學院，合肥微尺度物質科學國家實驗室，合肥230026)

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偶氮苯是最常見的分子光開關單元之一，由于其獨特的光物理和光化學性質，在過去的十多年間，在多個領域引起了大量的關注和研究1,2。最近，實驗學家發現嵌入蛋白和多肽體系的偶氮苯可以通過光異構化調控蛋白和多肽的折疊和解折疊過程，從而改變蛋白的二級結構的成分和比例，調節生物體系的物理及化學性質等3,4。這一類光觸發的蛋白和多肽構象變化在醫學、酶催化等領域已有重要應用5。但是，其微觀機制目前尚不是非常清楚。光誘導的物理和化學過程十分復雜，特別是處于復雜的蛋白和多肽環境中，通常僅依靠實驗很難弄清其微觀機制。在這種情況下，理論和計算研究起著不可替代的作用。

偶氮苯光異構化涉及電子激發態和超快的非絕熱躍遷，描述這類過程必須使用高精度的電子相關方法模擬；而多肽折疊和解折疊過程則需要長時間的動力學模擬。基于軌跡的非絕熱動力學方法或者經典的分子動力學方法，難以模擬整個光觸發的蛋白和多肽構象變化，因此必須發展一種新的多尺度動力學數值模擬方法和技術。

最近，北京師范大學崔剛龍、方維海教授課題組和德國馬普研究所Thiel教授合作，發展了一種高效的多尺度模擬方法：量子力學和分子力學(QM/MM)相結合的非絕熱動力學方法，研究初期超快的激發態動力學和非絕熱躍遷；但體系回到基態則用分子動力學(MD)方法模擬長時間的多肽構象動力學。他們采用發展的多尺度模型，成功地模擬了偶氮苯光異構化引起的FK-11多肽折疊和解折疊過程。論文發表在Angewandte Chemie-International Edition上，第一作者為北京師范大學化學學院博士生夏淑華6。

他們首次模擬了偶氮苯光異構化誘發的多肽折疊和解折疊過程，如圖1所示。折疊過程從無規卷曲的多肽構象開始。在1 ps內，偶氮苯發生光異構化反應，實現順式到反式的構象變化，并伴隨體系從激發態衰變到基態，但是，此時多肽仍處于無規卷曲狀態。當體系演化到大約3 ns的時候，多肽體系某些部位出現了α-螺旋結構；到13 ns時候，體系則形成比較穩定的α-螺旋結構。多肽的解折疊過程從多肽螺旋構象開始。在1 ps的非絕熱動力學過程中，偶氮苯完成了從反式到順式的異構化反應，但此時多肽的構象并沒有發生明顯變化，仍然處于螺旋結構。大約過了3 ns，多肽的解折疊過程開始發生；到13 ns時，大部分α-螺旋結構已經被解開，體系變成無規卷曲的構象。不同于折疊過程，多肽解折疊過程是一個熱力學上不利的過程，相關動力學模擬工作未見報道。他們首次模擬了多肽的解折疊過程，發現多肽在解折疊過程中仍然反復出現解折疊-折疊過程。

圖1　多肽折疊(上)和解折疊(下)過程的動力學軌跡(上到下：碳到氮端)

他們的動力學模擬也發現，去掉偶氮苯以后，多肽的二級結構在相同時間尺度內沒有任何折疊和去折疊趨勢，證實了偶氮苯和多肽體系之間的相互作用加速了多肽的折疊和去折疊過程。進一步分析發現此相互作用也改變了偶氮苯的光異構化機理(見文章正文)。該理論研究對偶氮苯光異構化誘導的多肽折疊及解折疊過程給出了新的機理洞察，為下一階段的實驗和理論研究提供了重要的理論參考。發展的多尺度動力學模擬方法為研究蛋白體系中光誘導的構象變化奠定了理論基礎。

References

(1)Yu,Y.;Nakano,M.;Ikeda,T.Nature 2003,425,145.doi: 10.1038/425145a

(2)Banerjee,I.A.;Yu,L.;Matsui,H.J.Am.Chem.Soc.2003,125, 9542.doi:10.1021/ja0344011

(3)Beharry,A.;Woolley,G.Chem.Soc.Rev.2011,40,4422.doi: 10.1039/c1cs15023e

(4)Dhammika Bandara,H.;Burdette,S.Chem.Soc.Rev.2012,41, 1809.doi:10.1039/C1CS15179G

(5)Korbus,M.;Balasubramanian,G.;Müller-Plathe,F.;Kolmar, H.;Meyer-Almes,F.J.Biol.Chem.2014,395,401.doi: 10.1515/hsz-2013-0246

(6)Xia,S.H.;Cui,G.L.;Fang,W.H.;Thiel,W.Angew.Chem.Int. Ed.2016,55,2067.doi:10.1002/anie.201509622

10.3866/PKU.WHXB201603091